202482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-helyettesített glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 202 482 B

2

vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajat 100 g szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetátot növekvő térfogatarányokban tartalmazó hexánnal gradiens-eluálást végezve. így 1,24 g (68%) mennyiségben színtelen olajként transz-3-azido-cisz-4-hidroxi-l-propUR-1 -ciklopentán-karbonsav-metil-észtert kapunk.

c) A fenti b) lépésben kapott azidot a 73. példa f) lépésében ismertetett módon redukáljuk, amikor 1,06 g (98%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C10H19NO3 x 0,25 H2O képlet alapján:

számított: C% - 58,37, H% - 9,55, N% - 6,81,

talált:: C% - 58,14, H%-9,32, N%-6,31.

75. példa

3-{l-[(cisz-4-benziI-oxi-karbonil-ciklohexil)karbamoil]-ciklopentil}-2-(2-metoxi-etil)-propionsav-benzil-észter

Keverés közben 1,0 g (3 millimól) 3-( 1 -karboxi-ciklopentil)-2-(-metoxi-etil)-propionsav-benzil-észter, 1,21 g(3 millimól) cisz-4-amino-ciklohexán-karbonsavbenzil-észter-p-toluol-szulfonát, 405 mg (3 millimól) 1-hidroxi-benztriazol és 910 mg (9 millimól) N-metilmorfolin 30 ml vízmentes metilén-kloriddal készült, jéghideg elegyéhez hozzáadunk 1,15 g (6 millimól) l-etil-3-[(3-dimetil-ammo)-propü]-karbodiimid-hid rokloridot, majd 0,5 óra elteltével a reakcióelegyet

szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és 18 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot dietü-éter és víz között megosztjuk. A szerves fázist egymás után vízzel, 2N 6 sósavoldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákummban bepároljuk. A kapott 1,6 g olajat 110 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként dietü-éter és hexán 1:1 térfo- 10 gatarányú elegyét használva. így 1,12 g (67%) mennyiségben színtelen olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C33H43NO6 képlet alapján: számított: C% = 72,10, H% . 7,89, N% - 2,55;

16 talált:: C% - 72,07, H% = 8,00, N% = 2,52.

76-145. példák

Az R13 és R14 helyén 1-6 szénatomot tartalmazó alldl- vagy benzilcsoportot tartalmazó (V) általános 20 képletű vegyületek a 75. példában ismertetett általános módszerrel áüíthatók elő, a 15-63. példákban ismertetett (Hl) általános képletű megfelelő glutársavszármazékokat (IV) általános képletű megfelelő aminokhoz kapcsolva. A képződött termékek gyanták 25 vagy olajok. A cikloalkán-gyűrű R2 és CO2R4 helyettesítőinek sztereokémiái konfigurációját az 1-karbamoü-szubsztituensre vonatkozva adjuk meg.

(XV) általános képletű vegyületek

A példa sorszáma

R

R5

R2-CO2R4

Hemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) C H N

76

C0H5CH2-CH3(CH2)3-H

4-CO2CH2C6H5

(cisz)

74,21 8,16 2,80 (74,26 8,12 2,62)

77

C6H5CH2-C6H5(CH2)2-H

4-C02C2H5

(cisz)

73,20 7,69 2,60 (74,26 8,12 2,63)

78

C6H5CH2-2-(piridin-2-ü)

etü

H

4-C02CH2C6H5

(cisz)

74,53 7,74 4,83 (74,47 7,43 4,69)

79

C6H5CH2-(CH3)3C02C(CH2)H

4-C02CH2C6H5

(cisz)

71,72 7,95 2,38 (71,70 7,97 2,26)

80

C6H5CH2-(CH3)3C02CNHH

4-C02CH2C6H5

(cisz)

68,23 7,71 4,59 (68,27 7,69 4,55)<2)

81

QH5CH2-CH3S(CH2)2-H

4-C02C2H5Í4)

(cisz)

66,24 8,24 3,22 (66,77 8,21 2,78)

82

(CH3)3CC6H5CH202CCH2-H

4-CO2C2H5 (cisz)

68,51 8,38 2,50 (68,48 8,34 2,58)

83

(CH3)3cizoindolinon-2-ümetü

H

4-C02CH2C6H5

(cisz)

Rf0,8

(szüikagél;Et20)

84

(CH3)3C-ch3

1

C6H5CH2NCH2-H

3-C02C2H5W

(cisz)

Rf 0,4

(szilikagél; Ét20, CH2 CI2 1:9)

18