202481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-fenil-N-(metoxi-acetil)-DL-alanin-metilészter származékok előállítására
1 HU 202481A 2 A találmány tárgya eljárás N-fenü-N-(metoxi-acetü)DL-alanin-metil-észter-származékok előállítására, mely esetben a fenilcsoport a 2,4 és/vagy 6 helyen tartalmazhat szubsztituenseket. A szubsztituensek mindegyike lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó egyenes, illetve elágazó láncú alkilcsoport. Az N-fenil-N-(metoxi-acetil)-DL-alanin-metilészter-származékok ismert képviselője az N-(2,6-dimetü-fenü)-N-(metoxi-acetü)-DL-alanin-metü-észter vagy kereskedelmi nevén METALAXYL, szisztematikus fungicid, amit a Ciba-Geigy AG vezetett be 1973-ban. Fungicid tulajdonságait F. J. Schwin és munkatársai írták le először (Mitt. Bioi. Bundesaust. Land-Forstswirtsch. Berlin Dahlem, 178.145 [1977]). Mint gombaölő szert a levegő és talaj által szállított peronoszporálék ellen használják. Széles hőmérsékleti tartományban, szubtropikus és tropikus kultúrnövények esetén alkalmazzák levélen, permet formájában. Ajánlják a bomlóban lévő Pszeudo-peronospora humili ellen, a burgonyában lévő Phytophthora infestans ellen, a dohányban lévő Peronospora tabacina ellen és a szőlőben károsító Plasmopara viticola ellen. A METALAXYL-t használják még talajban élő kórokozók ellen is, amelyek a gyökerek és a szárak alsó részeinek rothadását okozzák az alligátor körténél és a citrusféléknél. Magok kezelésére is alkalmazzák a gabonaüszög ellen kukorica, borsó, cirok és napraforgó esetében. A METALAXYL aszimmetriás szénatomot tartalmaz, ezért két optikai antipodja létezik. Ezeket nem választják el egymástól, tehát a hatóanyag a két enantiomer (D és L) keverékéből áll. Noha a D-enantiomer nagyobb fungicid hatással rendelkezik, mint az L-alak vagy a DL elegy, a nagyipari rezolválás nem kifizetődő. A METALAXYL előállítására az eddigi ismeretek alapján két reakcióét áll rendelkezésre. A 607 888 számú svájci ésa2515091 számú NSZK-beli szabadalmi leírás szerint 2,6-dimetil-anilint reagáltatnak DL- abróm-propionsav-metü-észterrel nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében. A reakció eredményeként az N-(2,6-dimetil-fenü)-DL-alanin-metü-észtert kapják. Ezt követően metoxi-acetil-kloriddal acileznek és így nyerika végterméket a METALAXYL-t az A reakcióvázlat szerint. A másik reakcióútnál a 2 305 495 számú NSZK-beli szabadalmi leírás szerint a 2,6-dimetü-anilint piroszőlő-sav-metil-észterrel reagál tátják. A nyert Schiffbázist katalitikusán hidrogénezik és a kapott alkilszármazékot az előzőekben ismertetett módon acilezve alakul ki a végtermék a B reakcióvázlat szerint. A 2 350 944 számú NSZK-beli szabadalmi leírás szerint a 2,6-dimetil-anüint 18 órán keresztül reagáltatják 120-125 °C-on DL- a-bróm-propionsav-metüészterrel. Az alkalmazott alkilező felesleg háromszorosa, a kitermelés erre a lépésre 79,6 %-os. Az ismertetett eljárások szerint az acUezést az alkilezési lépés után végzik. A térgátolt szekunder amin acilezése nem megy végbe olyan gyorsan, mint a primer amin acüezése. Nagy feleslegben kell alkalmazni a savkloridot és a kitermelés is mérsékelt. Megemlítjük a4317916 számú USA-beli szabadalmi leírást, ahol tízszeres mólfeleslegű metoxi-acetüldoridot használnak. Ezt követően a feleslegben lévő savkloridov vákuumban ledesztillálják és regenerálják. Nem szükséges hangsúlyozni az eljárás körülményességét és költséges voltát. Az ismertetett eljárások közös jellemzője, hogy a végterméket az alábbi kémiai lépésekkel, a következő sorrendben állítják elő: 1. alkilezés 2. acüezés A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű N-fenü-N-(metoxi-acetü)-DL-alanin-metü-észterszármazékok előállítására, a képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, n jelentése 1,2, vagy 3 oly módon, hogy (II) általános képletű szubsztituált anilint, a képletben R és n jelentése a fenti, először 5- 20 mól% feleslegű metoxi-ecetsav és foszfor-triklorid keverékkel aromás oldószeres közegben acüezünk, majd a kapott (EB) általános képletű N-(metoxi-acetü)-anilin-származékot, a képletben R és n jelentése a fenti, közvetlenül vagy izolálás után 0,8-1,2 mól feleslegű alfa-halogén-propionsav-metü-észterrel alkálifém-alkoholát jelenlétében, 110-140 °C hőmérsékleten alküezzük. Eljárásunk azon a tényen alapul, hogy az aromás primer aminokat előnyösebb előbb acüezni, majd ezt követően alkilezni. Ebben az esetben ugyanis az említett folyamatok sokkal könnyebben mennek végbe, mint az ismert eljárások szerint dolgozva - előbb alkilezve és utólag acüezve. Az acüezés azért játszódik le könnyebben, mert egy primer amino-csoportot könnyebb acüezni, mint egy térgátolt szekunder amint. Az alküezés pedig esetünkben azért gyorsabb, mert a folyamat mechanizmusa egészen más természetű. Felismertük ugyanis, hogy a 2,4 és/vagy 6 helyzetben szubsztituált metoxi-acetanilidek nitrogénatomján lévő savas jeüegű hidrogénatom kicserélhető alkálifémekre. A cserét alkálifémekkel, alkálifém-alkoholátokkal, alkálifém-amidokkal, vagy komplex fémhidridekkel hajthatjuk végre. Ezáltal sószerű vegyületeket kapunk, melyek már rendkívül könnyen reagálnak alkü-haloidokkal, így a DL- a-bróm-propionsav-metü-észterrel is a C reakcióvázlat szerint. Az ismert módszerekkel szemben eljárásunk előnyei: Az aromás magban szubsztituált anüint metoxiecetsav + foszfor-triklorid segítségével acüezzük. Ebben az esetben a metoxi-acetü-klorid in situ keletkezik, majd reagál az anüinnal. így egy folyamatot megtakarítunk, mégpedig a metoxi-acetü-klorid előállítását. A metoxi-ecetsav foszfor-trikloriddal történő acüezésre az irodalomban nem találtunk példát. Az acüezést oldószeres közegben végezzük, célszerűen aromás oldószereket, toluolt, klór-benzolt vagy xüolt használva. Az acüezési folyamat 0,5-1,0 óra alatt lejátszódik. Az alküezést alkü-haloiddal, előnyösen halogén6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
