202475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-halogén-3-(3,4,5-trimetoxi-benzoiloxi)-propán előállítására
1 HU 202 475 B 2 A 3,4,5-trimetoxi-benzoesav sójának alkilezését 10-90 °C-on, előnyösen 50-90 °C-on végezzük. Az 1- bróm-3-klór-propánt sztöchimetriás mennyiséghez képest általában feleslegben, célszerűen 10-30%-os feleslegben alkalmazzuk. Fázisátvivő katalizátorként valamely kvatemer ammóniumbázist vagy sót, például benzü-tributü-ammónium-hidroxidot, etü-trimetíl-ammónium-liidroxidot, dietü-diizopropü-ammónium-hidroxidot, tributfl-metil-ammónium-bromidot vagy benzfl-trimetü-ammónium-hidroxidot alkalmazunk, a 3,4,5-trimetoxi-benzoesav módjaira vonatkoztatva általában 0,05-0,1 mól mennyiségben. A találmány szerinti eljárás egy előnyös változata szerint a 3,4-5-trimetoxi-benzoesavat alkalmas szerves oldószerben, benzil-trimetü-ammónium-hidroxid jelenlétében vízmentes nátrium- vagy kálium-karbonáttal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyhez 1-bróm- 3-klór-propánt adunk, és 50-90 °C között lefolytatjuk az alkilezést. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös változata szerint a 3,4,-5-trimetoxi-benzoesavat alkalmas szerves oldószerben vízmentes nátrium- vagy kálium-karbonáttal, benzü-trímetü-ammónium-hidroxiddal és l-bróm-3-klór-propánnal elegyítjük, s a reakcióelegyet 50-90 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. Ekkor végbemegy az in situ képződő 3,4,5-trimetoxi-benzoesavsó alldlezése. A találmány szerinti eljáráshoz alkalmas szerves oldószerként például alkoholokat, ketonokat, szénhidrogéneket, klórozott szénhidrogéneket, étereket, nitrileket, dimetil-formamidot, dimetü-acetamidot, hexametil-foszforsav-triamidot stb. alkalmazunk Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy az alkilezést acetonitrílben kivitelezve l-klór-3-(3,4,5-trimetoxi-benzoüoxi)-propán képződik. Alkoholok, ketonok, klórozott szénhidrogének és tetrahidrofurán jelenléte szintén a fenti vegyület képződésének kedvez, azonban mellette 5-15% mennyiségben l-bróm-3- (3,4,5-trimetoxi-benzoüoxi)-propán is képződik. Ha az alkilezést erősen dipoláros aprotikus szerves oldószerben, például dimetü-formamidban vagy dimetü-acetamidban hajtjuk végre 50-70 °C közötti hőmérsékleten, meglepő módon az l-bróm-3-klórpropán klóratomja reakcióképesebbnek bizonyul a brómatomnál, és főtermékként l-bróm-3-(3,4,5-trimetoxi- benzoüoxi)-propán képződik. Az alkilezési reakcióhőmérséklet emelése és oldószerelegyek alkalmazása a keverék reakciótermék képződésének kedvez, amely gyakorlatilag ugyanolyan eredménnyel használható fel az l,4-bisz[3- (3,4,5-trimetoxi-benzoüoxi)-propü]-perhidro-1,4-di azepin előállítására, mint a tiszta 1-bróm- vagy 1- klór-3-(3,4,5-trimetoxi-benzoüoxi)-propán. A találmány szerinti eljárásnál az alkilezés befejeződése utáni reakcióelegyet önmagában ismert módon dolgozzuk fel. Célszerűen úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot vízzel nem elegyedő szerves oldószerben oldjuk, semleges kémhatás eléréséig mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A találmány szerinti eljárás 90% körüli termeléssel biztosítja az 1-klór-vagy l-bróm-3-(3,4,5-trimetoxibenzoüoxi)-propánt vagy elegyeiket. A termék az ismert eljárásoknál melléktermékként akár 30% mennyiségben is képződő l,3-bisz(3,4,5-trimetoxibenzoüoxi)-propánt nem tartalmazza. A találmány szerinti eljárás könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokat igényel, s egyszerűen, környezetkímélő módon kivitelezhető. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1 példa 500 ml dimetü-formamidba keverés közben beadagolunk 212,2g(l,0 mól) 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat, 138.0 g (1,0 mól) vízmentes kálium-karborátot és 8,5 g (0,05 mól) benzü-trimetü-ammónium-hidroxidot, majd a keverést tovább folytatva három óra hosszat 90-100 °C-on tartjuk a reakcióelegyet. A sóképzés befejeződése után a hőmérsékletet 60 °C-ra csökkentjük, és a keverést tovább folytatva 190.0 g (1,20 mól) l-bróm-3-klór-propánt csepegtetünk a reakcióelegybe, amelyet a csepegés befejeződése után további három óra hosszat keverünk. A kivált sót szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 200 ml 1,2-diklór-etánban oldjuk és a diklóretános oldatot tömény vizes nátrium-karbonát-oldattal savmentesre mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 304,7 g (91,5%) terméket kapunk, amelynek észtertartalma 98%. Op. 60-63 °C. A termék l-bróm-3- (3,4,5-trimetoxi-benzoüoxi)-propánt és l-klór-3- (3,4,5-trimetoxi-benzoüoxi)-propánt tartalmaz 78 : 22 tömegarányban. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatnál (DC Alufolien Kieselgel 60, széntetraklorid és etüacetát 3 : 1 térfogatarányú elegye) az 1-bróm-vegyület Rf-értéke 0,53, az 1-klór-vegyület Rf-értéke 0,95. Gázkromatográfiás vizsgálatnál (Simadzu GC-9A gázkromatográf, 10 °C/perc felfűtési sebesség, 150- 250 °C hőmérséklettartomány) az 1-bróm-vegyület retenciós ideje 11,74 perc, az 1-klór-vegyület retenciós ideje: 10,43 perc. Ha a fenti példában az alkilezést 60 °C helyett 100 °C-on végezzük, az 1 -bróm- és az 1 -klór-vegyület 68:32 tömegarányban képződik. 2. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként 500 ml dimetü-acetamidot alkalmazunk. 300,4 g (90,2%) terméket kapunk, amelynek észtertartalma 97%. Op. 59-61 °C. A termék l-bróm-3-(3,4,5-trimetoxi-benzoüoxi)-propánt és l-klór-3-(3,4,5-trimetoxi-benzoüoxi)-propánt tartalmaz 82:18 tömegarányban. 3. példa 500 ml dimetü-formamidba keverés közben beadagolunk 212,2 g (1,0 mól) 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
