202474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-krotonsav metilészter előállítására
1 HU 202 474 B 2 Találmányunk tárgya üzemi méretben is alkalmazható eljárás 3-amino-krotonsav-metilészter előállítására. A vegyület fontos kiindulási anyaga a szív- és keringési betegségek gyógyítására alkalmas 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-észter típusú gyógyszereknek. Az irodalomból ismert, a címvegyületre vonatkozó előállítási módszerekben M. Conrad, W. Epstein, Bér. 20, 3054 (1887) acetecetsav metilészterből kiindulva vízmentes ammónia gázzal éteres oldatban ammónium-nitrát katalizátor jelenlétében hajtotta végre a reakciót. A gázbevezetés után a reakcióelegyet zárt edényben 2 napon át állni hagyták, majd az éter elpárologtatása után 71%-os termeléssel egy nyers masszát kaptak. A borszeszből történő kristályosítással tisztított termék kitermelését nem írják le, csak azt közlik, hogy a szublimáció után kapott 3-amino-krotonsav-metilészter olvadáspontja 85 °C. J. Kashun (Bér. 38,1129 (1905) leírása szerint acetecetsav metilésztert és metil- p-klóretilketont reagáltatott vizes ammóniával és a várt megfelelően szubsztituált pirolidon származék helyett 3-aminokrotonsav-metilésztert kapott. Kitermelést nem közöl. A tiszta terméket (op.: 82-84 °C) háromszori petroléterből történő átkristályosítással nyerte. Más esetben (H. Meyer, Arzn, Forsch. 31/1. (3), 409, (1981) acetecetsav metilészter toluolos oldatába p-toluolszulfonsav katalizátor jelenlétében vezetik a száraz ammónia gázt, miközben forralják (toluol forráspontja: 110 °C) a reakcióelegyet, amíg víz keletkezik a reakcióban. Az elegyet melegen szűrik, az oldatot vákuumban bepárolják, a maradékot vákuumban frakciónál tan desztillálják. Kitermelést nem közölnek Egyetlen olyan leírást [C. H. Meyer, Monatshefte für Chemie 28,4 (1907) találhatunk az irodalomban, amely szerint acetecetsav-metilésztert 15%-os ammónium-hidroxiddal szobahőmérsékleten reagáltatják, de mindössze 7% a 3-amino-krotonsav-metilészter kitermelése, ugyanakkor főtermékként acetecetsav-amid keletkezik. Az irodalomban (Houben-Weyl Methoden der Org. Chemie 11/1,173.)-amely az enamin típusú vegyületeknek ketokarbonsav-észterek (így acetecetsavmetilészer) és aminok (mint ammónia) reakcióját két lépésben írják le. Első lépésben addíció, majd a másodikban vízelimináció játszódik le. Hangsúlyozzák a víz eltávolításának szükségességét. Az ismertetett eljárások legfőbb hátránya az, hogy acetecetsav-amid szennyezi a 3-amino-krotonsavmetüésztert, amelynek eltávolítása csak külön tisztítási műveletekkel (pl. frakcionált desztilláció, vagy többszöri átkristályosítás) lehetséges. Ugyancsak előnytelen megoldás az oldószer - különösen a fokozottan tűz- és robbanásveszélyes éter - használata, annak vízmentesítése, majd bepárlása. Meglepő módon - az irodalmi adatokkal ellentétben - azt találtuk, hogy acetecetsav-metilésztert ammóniával vizes közegben 35-70 °C-on reagáltatva jó kitermeléssel mellékterméktől mentes 3-amino-krotonsav-metüészter keletkezik. A termék tisztasága - különös tekintettel acetecetsav-amid mentessége - nagyon lényeges követelmény, mert a 3-amino-krotonsav-metilészter melléktermékei, az ismert l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsavészterek szintézise során, béta-dikarbonsav-észterekkel reagálva a keletkező végtermékből sok esetben el sem távolítható nyomszennyezéseket eredményeznek. Találmányunk célja az ismert módszerek fenti hátrányainak kiküszöbölése. Találmányunk tárgya eljárás 3-amino-krotonsavmetilészter előállítására acetecetsav-metilészter és ammónia reagáltatása útján, oly módon, hogy a reakciót víz jelenlétében 35-70 °C-os hőmérsékleten végezzük el. A találmányunk szerinti eljárásban az acetecetsavmetilésztert 1,4-4,0 mól ekvivalens - előnyösen 1,6— 1,75 mól ekvivalens-ammóniával, 0,05-6 mól, előnyösen 0,05-3,0 mól ekvivalens víz jelenlétében reagáltatjuk úgy, hogy az ammóniát keverés közben adagoljuk az acetecetsav metilészter-víz elegyhez, vagy kívánt esetben ammónium-hidroxidot adagolunk az acetecetsav-metüészterhez. Az adagolási sebesség adott, állandó keverési sebesség mellett meghatározza a reakcióhőt, ezen keresztül az elegy hőmérsékletét. Az ammónium-hidroxidot 2,5-4,5 ml/perc - előnyösen 3,0-3,35 ml/perc - sebességgel adagoljuk, mialatt az elegy hőmérsékletét 35-50 °C - célszerűen 40-45 °C között - tartjuk. A keletkező termék kristályosán válik ki a reakcióelegyből, a kiválást hűtéssel - adott esetben sós-jeges hűtéssel - gyorsítjuk, ill. segítjük elő. A kapott 3-amino-krotonsav-metilésztert szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ammónia gáz bevezetése esetén eljárhatunk úgy is, hogy az acetecetsav-metüészter-víz elegyet telítjük a gázzal, majd a még meleg reakcióelegyből további víz hozzáadásával kicsapjuk a terméket. A találmányunk szerinti nagyüzemi méretben is alkalmas eljárás előnyei a következők:- jó kitermelés,- nem szennyezi acetecetsav-amid melléktermék a 3-amino-krotonsav-metilésztert,- a termelő berendezés kihasználtsága optimális, mert a reakció lefutása gyors,- oldószert nem kell alkalmazni a reakcióban,- eszköz-, energia- és élőmunka-megtakarítást jelent, hogy a szintézis során nincsen szükség bepárlásra és frakcionált desztillációra. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal támasztjuk alá, korlátozó jelleg nélkül. 1. példa 58,0 g (0,5 mól) acetecetsav-metilészterhez keverés közben 25 °C-on 20 perc alatt 65 ml (59,8 g, 0,73 mól ammónia és 2,63 mól víz, 191 mg/ml ammónia-tartal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
