202471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-pimelinsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202471 B 2 NMR-spektrum (CDCI3), ppm: NH2H-ja:l,61 6-os helyzetű CH csoport H-ja: 3,51 C02Et csoport H-ja: 1,28 és 4,18 5-ös helyzetű CH2 csoport H-ja: 5,52 és 5,68 2-es helyzetű CH2 csoport H-ja: 3,07. E lépés 6-Amino-3-heptén-disav 1 g előző lépésben előállított terméket 10 cm3 etanolban oldunk és hozzáadunk 5,1 cm3 2 n nátriumhidroxid oldatot. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott termékből Dowex 50 W x 8 gyantán távolítjuk el az alkálifémet. Ezután a kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, majd a kapott terméket 150 cm3 szűrt, kétszer desztillált vízben liofilizáljuk 660 mg kívánt terméket kapunk. Rf - 0,5 BuÓh-AcOH-H20 4:2:2 arányú keverékében. NMR-spektrum (D2O), ppm: etüénes hidrogén: 5,46-5,80 5- ös helyzetű CH2 hidrogénjei,49-2,76 6- os helyzetű CH hidrogénjei,79 2-es helyzetű CH2 hidrogénje: 2,98. 6. példa 6- (L-Alanil-amino)-3-heptén-disav A lépés 7- Etil-,l-metil-6-[[(N-t-bu-etoxi)-karbonil]-L- alanil-amino]-3-heptén-dioát 3,9 g 5. példa D lépésében kapott terméket 200 cm3 dimetoxi-etánban oldunk és hozzáadunk 3,63 g NBoc-L-alanint. A reakcióelegyet -5 és 0 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadunk 3,99 g dicoklohexü-karbodiimidet és 16 órán keresztül 0 °C-on erőteljesen kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, szárazra pároljuk, majd dimetü-etánnal felvesszük és újra szűrjük. Ismét szárazra pároljuk és metilén-kloriddal vesszük fel. Ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, maid sós vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. így 7,7 g nyers kívánt terméket kapunk, amelyet szilícium-dioxidon kromatografálunk, eluálószerként ciklohexán/etüacetát 7:3 arányú keverékét használjuk. 5,4 g kívánt termékhez jutunk. [alfajD - -18,5° ± l°(c- 1,6% CH2CI2) NMR-spektrum (CDCI3), ppm: C(CH3)3 csoportok CH3 csoportjának hidrogénje: 1,45 C02Et hidrogénje: 1,43 és 4,20 (2) képletű csoport hidrogénje: 2,4-2,7 2-es helyzetű CH2 hidrogénje: 3,05 CO2CH3 hidrogénje: 3,17 és 6,68 etüénes hidrogén: 5,42 és 5,62 L-alanü fragmens CHs-jának hidrogénje: 1,36 és 1,35. B. lépés 6-(L-Alanil-amino)-3-heptén-disav 790 mg A lépésben kapott terméket 20 cm3 etanolban oldunk szobahőmérsékleten. Ezután az oldatot jégfürdőn lehűtjük és hozzáadunk 2,4 cm3 2 n nátriumhidroxid oldatot. Szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet 2,5 órán keresztül, majd tömény sósav oldattal pH - 6 értékre állítjuk be és szárazra pároljuk. A kapott maradékot 10cm3dioxánnalfelvesszük éshozzáadunk 1 cm312 n sósav oldatot. A kapott szuszpenziót 30 percig 70 °C-on kevertetjük. A csapadékot ezután leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 2 cm3 vízzel felvesszük, a pH-ját 1 n nátrium-hidroxiddal 6-os értékre áüítjuk be, majd ioncserélő gyantára visszük (H +), áz eluálást vízzel, majd 0,5 n ammónium-hidroxiddal végezzük, végül a kívánt terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk. 420 mg terméket kapunk, amelyet kétszer desztillált, szűrt vízzel felveszünk és liofüizálunk 370 mg kívánt terméket kapunk. Rí = 0,5 BuOH-AcOH-H20 4:2:2 arányú keverékében. [alfajD = -4° ± 1° (c - 1% 5NHC1). NMR-spektrum (Cd30D), ppm: etüénes H: 5,42-5,65 HO2CCH2 csoport H-ja: 2,9 2-es helyzetű CH2 H-ja: 2,37-2,64 6- os helyzetű CH H-ja: 4,29 L-alanü fragmens CH H-ja: 3,95 L-alanü fragmens CH3 H-ja: 1,47. 7. példa 7- Etil-, 1 -metil-6-[[N-[(1 -oxo-oktadecil)-L- alanil]-0-metil-gamma-D-glutaml]-anúno]-3- heptén-dioát 1,99 g l-metü-[N-(l-oxo-oktadecü)-L-alanü]-D- glutamátot 70 cm3 vízmentes tetrahidrofurándban oldunk és az oldatot 10-12 °C-osra hűtjük Ezután hozzáadunk 1,16 cm3 trietü-amint és 0,6 cm3 izobutü-klórformiátoL A reakcióelegyet 10-12 °C-on 35 percig kevertetjük, majd hozzáadunk 0,86 g 5. példa D lépésében előállított terméket és 10 cm3 vízmentes tetrahidrofuránt. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük Jégre öntjük metüén-kloriddal extraháljuk, normál sósav oldattal és sós vízzel mossuk szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk 2,9 g nyers terméket kapunk, amelyet szüícium-dioxidon végzett kromatografálással tisztítunk eluálószerként metüén-klorid/metü-alkohol 98:2 arányú keverékét használjuk 1,8 g kívánt terméket kapunk Olvadáspont: 110 °C. [alfajD- -14,5° ± 2° (CH2CI2, c - 0,5%) NMR-spektrum (CDCI3), ppm: 0,88 (t): lánc CH3-ja 1,25: (CH2)n és CH3 etü 1,38-1,39 :CH3-CH 1,9-2,4: (CH2)2-CH és CH2-C=0 2,55: - C-CH2-CH 3,06: = C-CH2-C=0 3,65 - 3,68 és 3,73: CH2CH3 4,21: -CH2-CH3 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
