202471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-pimelinsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202471B 2 4,4 - 4,7: N-CH-C(0) (3H) 5.46 és 5,67: etilén H-ja (J - 15 Hz) 6,14 -6,15,6,50-6,86 és 7,32-7,26: NH-C-0 8. példa 6-[[N-[(l-Oxo-oktadecil)-L-alanil]-gamma-D-glutamil]-amino]-3-heptén-disav (nátriumsó) 800 mg 7. példában előállított termék 15 cm3 etanollal készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 3,6 cm3 normál nátrium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután csökkentett nyomáson melegítés nélkül szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, szűrjük és liofilizáljuk. 775 mg kívánt terméket kapunk, amely 200 °C-on olvad (olvadáspontja nem éles). [alfajD - -26° ± 2° (c - 0,5% H2O) NMR-spektrum (D2O), ppm: 0,89 (t): lánc Ob-ja 1,40 (t): CH3-OH 1,9-2,5: (CH2)-2-CH C-C-CH2-CH, -CH2-C-O 2,93 (d: J-7): CO-CH2-C-C 4,38 (q, J-7): N-CH(CH3)-C-0 4,17 (m): a többi N-CH-C-O 5.46 és 5,67: etüén hidrogénje (E) J kb. 15 Hz. 9. példa 6- (L-Lizil-atmno)-3-heptén-disav A lépés N, N’-bisz[(t-Butoxi)~karbonil]-L-lizin O, 4 g nátrium-hidroxid pasztillát 1 cm3 vízben oldunk, majd ebben az oldatban feloldunk 1,46 mg lizint. Az oldathoz 2 cm3 tercier-butanolt adunk, majd cseppenként (Boc)2-0-t adunk hozzá. A kapott szuszpenziót 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevergetjük, majd vízzel hígítjuk, a pH értékét kálium-hidrogén-szulfát oldattal (10 g/300 cm3 víz) 4-re állítjuk be. Ezután etil-acetáttal extrahálunk, sós vízzel a sem - legesség eléréséig mossuk az oldatot, majd szárítjuk és szárazra pároljuk. 2,35 g kívánt terméket kapunk. [alfajD - +12° ± 1° (c - 1% H2O) NMR-spektrum (CDCI3), ppm: H a tercier-butü csoportokból: 1,45-1,52 H a lizin 6-os helyzetű CH2 csoportjából: 3,12 H a lizin 2-es helyzetű csoportjából: 4,12 és 4,30. B lépés 7- Etil,l-metil-6-[[N,N’-bisz[t-butoxi-karbo-nil]-L-lizil]-amino]-3-heptén-dioát 1,74 g A lépésben előállított terméket és 1,076 g 7- etil-, l-metü-6-amino-3-heptén-dioátot 80 cm3 dimetoxi-e tanban oldunk. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 1,03 g dicüdohexü-karbodiimid 20 cm3 dimetoxi-etánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 16 órán keresztül 0 °C-on kevertetjük, majd szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. 2,9 g kívánt nyers terméket kapunk, amelyet szüícium-dioxidon kromatografálva tisztítunk, eluálószerként etü-acetát/ciklohexán 1:1 arányú keverékét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk és így 1,78 g kívánt terméket kapunk. [alfa] - -14° ± 2° (c - 0,65% CH2CI2) NMR-spektrum (CDCI3), ppm: C(CH3)3 H-ja: 1,44-1,45 CO2CH3 H-ja: 3,68-3,69 CO2CH2CH3 H-ja: 4,20 (m) CO2CH2CH3 H-ja: 1,28 (t) a heptén-dioücsoport 2-es helyzetű CH2-jének hidrogénje: 3,05 (d) a heptén-dioü-csoport 5-ös helyzetű CH2-jenek hidrogénje: 2,55 (m) a lizü-csoport 2-es helyzetű és a heptén-dioü-csoport 6-os helyzetű CH csoportjainak hidrogénje: 4,1-4,60. C lépés 6-[[N,N'-bisz[(t-butoxi)-karbonil]-L-lizil]amino]-3-heptén-disav nátriumsója 1,47 g előző lépésben készített termék és 25 cm3 etanol oldatához 0 °C-on hozzáadunk 6 cm3 normál nátrium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 1 óra 30 percig 0 °C-on, majd 2 óra 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az oldószert szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson lepároljuk. 1,57 g kívánt terméket kapunk. NMR-spektrum (D2O), ppm: C(CH3)3 H-ja: 1,43-1,45 a lizü-csoport 6-os helyzetű CH2-jének hidrogénje: 3,08 (t) a lizü-csoport 2-es helyzetű és a heptén-dioü-csoport 6-os helyzetű CH hidrogénje: 4,03 (m)-4,22 (m) etüénes H: 5,14 (m)-5,60 (m) a heptén-dioü-csoport 2-es helyzetű CH2-jének hidrogénje: 2,93 (d). D lépés (L-Lizil-amino)-3-heptén-disav 1,16 g előző lépésben előállított terméket 17 cm3 dioxánban oldunk, majd hozzáadunk 1,7 cm3 tömény sósavat. A reakcióelegyet 70 °C-on melegítjük 30 percig és szárazra pároljuk. Ezután vízzel hígítjuk. A pH- értéket nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 6- ra állítjuk be. A tisztítást Dowex 50 W x 8 ioncserélő gyantán végezzük, vízzel, majd 0,2 n ammónium-hidroxiddal eluálunk. Ezután szárazra pároljuk az elegyet és liofüizáljuk. 536 mg kívánt terméket kapunk. [alfajD - +15° ± 1° (c - 1% H2O) NMR-spektrum (D2O), ppm: HO2C-CH2 H-ja: 2,88-3,04 etüénes H: 5,46-5,69 heptén-dioü-csoport 2-es helyzetű CH2-jének hidrogénje: 2,4-2,7 heptén-dioü-csoport 6-os helyzetű CH hidrogénje: 4,25 lizü-csoport 2-es helyzetű CH hidrogénje: 4,02 lizü-csoport 6-os helyzetű CH2 hidrogénje: 2,88-3,04. 10. példa 6[(L-Alanil- gamma-D-glutamil)-anúno]-3- heptén-disav 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
