202471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-pimelinsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 471 B 2 B lépés 2-Armno-3-heptén-disav 0,5 g A lépésben készített terméket 5 cm3 etanolban oldunk és hozzáadunk 0,25 cm3 12 n sósavat. A reakcióelegyet reflux hőmérsékleten melegítjük 1 órán keresztül. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 20 cm3 vizet. Az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A reakcióelegyet ezután 10%-os kálium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert lepároljuk. 0,4 g nyers terméket kapunk. 0,34 g így előállított terméket 10 cm3 etanolban oldunk 0 °C-on, majd cseppenként hozzáadunk 3,2 cm3 normál nátrium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet ezután 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 5 cm3 vízzel felvesszük, hozzáadunk 0,2 cm3 ecetsavat. A kapott oldatot 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szárazra pároljuk. A kapott termék tisztítását a következőképpen végezzük: először cellulózra visszük (eluálószerként propanol/víz 9:1, 8 :2, majd 7:3 arányú keverékét használjuk), majd gélszűrést végzünk, végül ioncserélő gyantán vezetjük át az elegyünket. Hy módon 0,110 g kívánt terméket állítunk elő. NMR-spektrum (D2O) ppm: H a 2-helyzetű CH csoportból: 4,20 etüénes hidrogének:5,59 dd j = 8 és 15,5 5,98 d j - 15,5 és 6 5- és 6-helyzetű CH2 csoportok hidrogénje: 2,25-2,42. 5. példa 6- Anúno-3-heptén-disav A lépés 7- Etil-l-metil-6-hidroxi-3-hepíén-dioát Egy 71,5 g etü-glioxilátot, 1 liter metüén-kloridot és 115 g vas (HI)-kloridot tartalmazó szuszpenzióhoz 15 perc alatt 0 - (+6)°C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk 40 g metil-4-penténoát metilén-kloridos oldatát. 15 percig 0 és 5 °C között tartjuk az elegyet. Ezután a hőmérsékletet szobahőmérsékletig hagyjuk felmelegedni, majd a reakcióelegyet jégre öntjük. Dekan tálás után a metilén-kloridos fázist normál sósavval mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert lepároljuk. 84 g nyers terméket kapunk. A tisztítást szilícium-dioxidon végezzük, ciklohexán/etil-acetát 7 : 3 arányú keverékével eluálunk. így a kívánt termékhez jutunk. Kitermelés: 70%. B lépés 7-Etíl-l-metil-6[(metil-szulfonil)-oxi]-3-heptén-dioát 1,5 g A lépésben készített terméket 15 cm3 metilén-kloridban oldunk szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 15,6 cm3 piridint és 0,7 cm3 metán-szulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd lassan metilén-kloridot tartalmazó 6 n sósav oldatra öntjük. Ezután metilén-kloriddal extrahálunk, az extraktumot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid/etil-acetát 9 : 1 arányú keverékét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd szárazra pároljuk. 0,3 g kívánt terméket kapunk. Rí - 0,45 metüén-ldorid/etü-acetát 85:15 arányú keverékében. NMR-spektrum ppm: HS02CH3-ban:3,15 H C02CH2CH3-ban: 1,31 és 4,26 6-os helyzetű CH csoport H-ja: 5,05 5-ös helyzetű CH2 csoport H-ja: 2,55-2,8 etilénes hidrogének: 5,56 és 5,74 CO2CH3 H-ja: 3,68 2-es helyzetű CH2 csoport H-ja: 3,08. C lépés 7-Etil-, 1 -mettl-6-azido-3-heptén-dioát 1,6 g előző lépésben készített terméket 20 cm3 dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 0,39 g NaN3-at és a reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a dimetü-formamidot lepároljuk legfeljebb 35 °C hőmérsékleten, majd a kapott maradékot metilén-kloriddal felveszszük. Az oldatot 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd sós vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 1,25 g maradékot kapunk, amelyet szilícium-dioxidon kromatografálunk eluálószerként etflacetát/ciklohexán 3 :7 arányú keverékét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd szárazra pároljuk. 1,03 g kívánt terméket kapunk. Rf - 0,3 ciklohexán/etü-acetát 8:2 arányú keverékében. NMR-spektrum: etilénes hidrogének: 5,55 és 5,75 ppm CO2CH3 H-ja: 3,69 ppm 2-es helyzetű CH2 csoport H-ja, 3,18 ppm 5- ös helyzetű CH2 csoport H-ja: 2,45-2,65 ppm CC>2Et csoport hidrogénje: 1,31 ppm és 4,25 ppm 6- os helyzetű CH csoport hidrogénje: 3,88 ppm. D lépés 7-Enl-,l-metil-6-amino-3-heptén-dioát 21,1 g előző lépésben előállított terméket 350 cm3 tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 27,5 g trifenüfoszfint. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 5 órán át, majd 23,6 cm3 vizet adunk hozzá és újabb 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a maradékot metilén-kloriddal felvesszük. Kétszer extrahálunk 2 n sósav oldattal. Nátrium-hidrogén-karbonáttal végzett semlegesítés után metilén-kloriddal extrahálunk. Az extraktumot sós vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 16,2 g kívánt terméket kapunk. Rf - 0,25 etü-acetát/etanol 9:1 arányú keverékében. 6 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
