202471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-pimelinsav-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 202471B

2

3,9 cm3 normál nátrium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 4 órán keresztül kevertetjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etanollal felvesszük. A képződött sót elválasztjuk, mossuk és szűrjük. 580 mg terméket kapunk, amelyet 2 cm3 vízben oldunk. A kapott oldathoz pH - 3 eléréséig Amberlyst 15 gyantát adunk. Az oldatot azután szűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 2,5 cm3 vízzel és 4,5 cm3 ecetsavval felvesszük. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 80 °C-on kevertetjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 370 mg gyantát kapunk, amelyet szilícium-dioxidon végzett kromatografálással tisztítunk, eluálószerként propanol/víz 8 : 2 arányú keverékét használjuk. Ily módon 250 mg tercier-butükarbamát formában megkötött amint kapunk, amelyhez 2,5 cm3 metüén-kloridot és 1 cm3 trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk A kapott maradékot szüícium-dioxidon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként propanol/víz 8:2 arányú keverékét használjuk A kapott terméket Dowex 50 W x 8 gyantán 250 cm3 desztülált vízzel, majd 0,4 n ammónium-hidroxiddal eluáljuk és így 126 mg kívánt terméket kapunk [alfajD - + 3° ± 1,5° (c- 0,6% H2O) NMR-spektrum (D2O), ppm:

H az L-alanü-csoport CH3 csoportjából: 1,49 (d) rezolvált

H az L-alanü-csoport CH csoportjából: 4,09 (q) rezolvált

H a heptán-disav 2-helyzetű CH csoportjából: 4,36

H a heptán-disav 4-helyzetű szubsztituált metilén-csoportjából: 4,85 és 4,89 H a heptán-disav 5-helyzetű CH2 csoportjából: 2,2-2,7.

3. példa

2-[(gamma-D-Glutamil)-aminoJ-4-metilén-hep - tán-disav A lépés

Trietil-3-metilén-2-[[D-metil-N-(trifluoracetil)-g(mma-D-glutaml]-amno)]-l,l,5-pentán-trikarboxilát

1,27 g 1. példa 8 lépésében készített termék, 50 cm3 dimetoxi-etán és 1,22 g l-metü-(N-trifluoracetil)-D-glutamát keverékét 0 °C-ra hűtjük, majd kis részletekben hozzáadunk 1,6 g diciklohexil-karbodiimidet és 16 órán keresztül 0 °C-on kevertetjük a reakcióelegyet. A képződő csapadékot szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk 2,4 g maradékot kapunk, amelyet szilíciumdioxidon kromatografálunk eluálószerként ciklohexán/etil-acetát 6:4 arányú keverékét használva. 1,6 g kívánt terméket kapunk.

Rf = 0,3

[alfajD - +11,50 ± 1,50 (c - 0,65%, CH2CI2) NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

H a CO2CH2CH3 csoportokból: 1,18-1,31, 4,11 (q) és 4,25 (q)

H a CO2CH3 csoport CH3 csoportjából: 3,77 (s)

H a gamma-glutamü CH csoportjából: 4,50 (dt)

H a pentán 2-helyzetű CH2 csoportjából: 3,11 (s) H a pentán 3-helyzetű szubsztituált metüén-csoportjából: 4,75 és 4,87

H a pentán 4- és 5-helyzetű CH2 csoportjából:

2,05-2,50.

B lépés

2-[Gamma-D-Glutamil)-anúno]-4-metilén-heptán-disav

1,1 g Alépésbenkészített termék50 cm3 etanollal készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 11,8 cm3 normál nátrium-hidroxidot. A reakcióelegyet 16 órán át kevertetjük, majd ezután szárazra pároljuk majd a kapott maradékot 10 cm3 vízzel és 2 cm3 tiszta ecetsavval felvesszük. Ezt a keveréket 4 órán keresztül kevertetjük 8 °C-on, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk

1,8 g terméket kapunk amelyet szilícium-dioxidon tisztítunk, eluálószerként etanol/ammónium-hidroxid 90:10 arányú keverékét használva. 510 mg nyers kívánt terméket izolálhatunk, amelyet tisztítunk hogy etanollal felvesszük fehér csapadék képződéséig. Ezt a csapadékot elválasztjuk és csökkentett nyomáson szárítjuk A kapott terméket vízben oldjuk, szűrjük és liofilizáljuk. Egymást követő két liofilizálás után 280 mg kívánt terméket kapunk

[alfajD - -12° ± 1,5° (c = 0,7%, H2O) NMR-spektrum (D2O), ppm:

H a heptán-disav 4-helyzetű szubsztituált metiléncsoportjából: 4,86-4,88 H a heptán-disav 2-helyzetű CH-csoportjából: 4,33

H a gamma D-glutamü CH csoportjából: 3,76 H a heptán-disav 5- és 6-helyzetű CH2 csoportjából: 2,05-2,70.

4. példa

2-Amino-3-heptén-disav A lépés

Trietil-l-(formil-atmno)-2-pentén-l,l,5-trikarboxilát

2,4 g 1. példa A lépésében előállított termék oldatához hozzáadunk 4,2 nátrium-jodidot és 3,7 g cinket. A reakcióelegyet reflux hőmérsékletre melegítjük dimetoxi-etánban, víz jelenlétében, keverés közben, 2 órán keresztül. Ekkor 50 ml vizet adunk hozzá. A csapadékot szűrjük és a szűrletet metü-kloriddal extraháljuk Szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 2,3 g nyers terméket kapunk, amelyet szilícium-dioxidon kromatografálunk eluálószerként ciklohexán/etü-acetát 5:5 arányú keverékét használva. így 1,6 g kívánt terméket kapunk NMR-spektrum:

Formücsoport hidrogénje: 8,1 ppm

2- helyzetű etüénes hidrogén: 6,0-6,3 ppm

3- helyzetű etüénes H: 5,7 ppm

4- es és 5-ös helyzetű CH2 csoport H-ja: 2,3-3,5 ppm.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

6