202404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipiridamolt, vagy mopidamolt és O-acetil-szalicilsavat, illetve ezek sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202404 B 2 savat tartalmazó drazsékat. A dipiridamol és az O- acetil-szailicilsav tömegaránya-5. 2. példa Kapszulák, amelyek dipiridamol-depo-formát és O- acetil-szalicilsav-drazsét tartalmaznak a) Dipiridamol-pirulák, késleltetett hatóanyagleadással 300 kg legömbölyített borkősav-kiindulási pirulát speciális üstben izopropanolból, dipiridamolból és polivinilpirrolidonból álló szuszpenzióval addig permetezünk, amíg az így kapott hatóanyag-pirulák körülbelül 45% dipiridamolt tartalmaznak. Ezeket a pirulákat bepermetezzük egy olyan lakkal, amely metakrilsav/metil-metakrilát kopolimerből (kereskedelmi neve: Eudragit S) és hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátból (kereskedelmi neve: HP 55) áll 85:15-50:50 tömegarányban. A szerves lakkoldat még lágyítót és talkumot is tartalmaz. Két pirulakomponenst 5 és 7% bevonati részel és a lakk-komponensek megadott arányai között ezek különböző arányaival bepermetezünk. A két komponenst úgy keverjük, hogy a következő in vitro hatóanyagleadást biztosítsák: Körülmények: USP XXI. szerint, Basket eljárás, 100 fordulat/perc; 1 óráig szintetikus gyomomedvben 2-6 óráig szintetikus bélnedvben (foszfátpuffer, pH-5,5). Az eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti. Idő Százalékos hatóanyagleadás/óra 1. óra körülbelül 30% 2. óra körülbelül 25% 3. óra körülbelül 18% 4. óra körülbelül 12% 6. óra múlva több mint 90% dipiridamol leadás b) O-acetil-szalicilsavat tartalmazó drazsék Az 1. példában leírtak szerint 100 mg-os acetilszalicilsav-magokat állítunk elő préseléssel a következő keverékből: Duplacsigás extruderba dipiridamolt tartalmazó porkeveréket és szerves oldószert készítünk a megfelelő arányban, és a komponenseket egymással elkeverjük. A megnedvesített masszát spagettiformában 5 kinyomjuk, amelyeket egy tartóban lévő gyorsan forgó fenéklemezzel igen tömör pirulákká gömbölyítünk. Az így kapott pirulákat szárítószekrényben szárítjuk. A porkeverék összetétele: 10 Dipiridamol etil-cellulóz hidroxi-propil-metil-cellulóz (nagy molekulasúlyú polimer) polietilénglikol 6000 15 fűm ársav b) Acetil-szalicilsav-drazsék Az 1. és 2. példában leírtak szerint, ugyanazokkal a segédanyagokkal, 75 mg-os acetil-szalicilsav-dra- 20 zsékat állítunk elő, amelyek 5 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) Letöltés Speciális kapszulázógépen minden egyes 00 nagy- 25 ságú kapszulába annyi pirulát töltünk, ami 450 mg dipiridamolnak megfelel, majd 5 mg acetil-szalicilsavat tartalmazó drazsét. A dipiridamol/O- acetil-szalicilsav tömegarány-90. 30 4. példa Háromrétegű tabletták A háromrétegű tablettákhoz háromféle granulátumot készítünk: a) Dipiridamol-granulátum 35 80 t% dipiridamolt, 10 t% hidroxi-propil-metil-cellulózt (nagymolekulasúlyú polimer) és 9,5 t% hidroxi-propil-cellulózt (nagymolekulasúlyú polimer) tartalmazó porkeveréket granuláló berendezésben etanollal megnedvesítünk és 1,5 mm lyukbőségű szitán 40 granuláljuk. A granulátumot szárítjuk és megszitáljuk, majd 0,5 t% magnéziumsztearátot adunk hozzá. (Az értékek tömeg%-ban vannak megadva.) 69.0 tömeg% 5,5 tömeg% 12,5 tőmeg% 1,0 tőmeg% 12.0 tőmeg% O-acetil-szalicilsav 25,0 tömeg% laktóz 53,0 tömeg% mikrokristályos cellulóz 11,0 tömeg% kukoricakeményítő, szárított 8,6 tömeg % szilícium-dioxid 3,0 tömeg% alumínium-sztearát 0,4 tömeg% Ezeket a magokat az ismertetett módon addig vonjuk be a fenti drazsírozó szuszpenzióval, amíg alapos szárítás után 120 mg- osak. c) Letöltés Speciális kapszulázógépen O-nagyságú kapszulákba, kapszulánként 200 mg dipiridamolnak megfelelő pirulamennyiséget és 25 mg acetil-szalicilsavat tartalmazó drazsét töltünk. A dipiridamol/O-acetil-szalicilsav tömegaránya-8. 3. példa Kapszulák, amelyek depoformájú dipiridamolt és O-acetil-szalicilsav-drazsét tartalmaznak a) Dipiridamol-pirulák késleltetett hatóanyagleadással b) Elválasztó granulátum 45 50% laktőzból és 45% mikrokristályos cellulózból álló keveréket vízben oldott 4,5% polivinilpirrolidonnal megnedvesítünk. A keveréket 1 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, a granulátumot szárítjuk és 0,5% alumínium-sztearáttal keverjük (az értékek tömeg%- 50 ban). c) Acetil-szalicilsav-granulátum -80% könnyen ömlő acetil-szalicilsav-kristályt'keverünk 15% könnyen ömlő laktózzal, 4,5% mikro- 55 kristályos cellulózzal és 0,5% alumínium-sztearáttal (százalék-értékek tömeg%-ban). d) Háromrétegű tabletták Három adagolótölcsérrel és három préselési hellyel 60 ellátott speciális tablettaprésen a granulátumokat úgy adagoljuk, hogy 400 mg dipiridamolt és 80 mg acetil-szalicilsavat tartalmazó tablettákat kapjunk. A semleges réteg a két hatóanyagréteg között 50 mg súlyú. Az úgynevezett „oblong” formájú (17x6,8 mm) 65 tablettákat alaposan portalanítjuk, szárítjuk és alümí-7
