202403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kontrollált hatóanyag-leadású, azelasztint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202403 B 2 ban térhálósított poli(vinil-pirrolidon), nátrium-karboxi-metil-keményítő, nátrium-karboximetil-cellulóz, formaldehid-zselatin, formaldehid-kazein, poliakrilsav és ul amilopektin. Az oldatok és szuszpenziók előállításához például víz vagy fiziológiásán alkalmazható szerves oldószerek jönnek számításba mint például etanol, 1,2-propilén-glikol, poliglikolok és ezek származékai. Befecskendezhető oldatok és szuszpenziók hígítószereként vagy oldószereként nem toxikus, parenterálisan alkalmazható szerek jöhetnek számításba, mint például víz, 1,3-butándiol, etanol 1,2-propilén-glikol, poliglikolok keveréke vízzel, Ringer-oldat, izotóniás konyhasó-oldat. A készítményekhez stabilizátorokat, színanyagokat, antioxidánsokat, komplexképzőket (mint etilén-diamin-tetraecetsavat) és hasonlókat adhatunk, valamint savakat, mint citromsavat, borkősavat, maleinsavat, fűm ársavat. Antioxidánsokként például a következőket alkalmazhatjuk: nátrium-diszulfit, cisztein, aszkorbinsav és észterei, (például -palmitát), flavonoidok, galluszsav, galluszsav-alkilészter, butil-hidroxi-anizol, nordihidrogvajaretsav, tokoferol, valamint tokoferol+szinergisták (olyan anyagok amelyek nehézfémekkel komplexképzésre alkalmasak, mint lecitin, aszkorbinsav, citromsav, foszforsav). Konzerválószerekként a következők jöhetnek számításba: például szorbinsav, p-hidroxi-benzoesav-észter (mint rövidszén láncú alkilészter), benzoesav, nátrium-benzoát, triklór-izobutil-alkohol, fenol, krezol, benzetónium-klorid és formalinszármazékok. A készítmények bevonatának lágyítószereként a következőket alkalmazhatjuk: citrom és borkősavészterek (acetil-trietil-, acetil-tributil-, tributil-, trietil-citrát); glicerin és glicerinészterek (glicerin-diacetát, -tri- acetát, acetilezett monogliceridek, ricinusolaj); ftálsavészterek (dibutil-, diamil-, dietil-, dimetil-, dipropil-, D-(2-metoxi- vagy etoxi-etil)-ftalát, etil-ftalil- és butil-ftalil-etil- és butil-glikolát); alkoholok: (propilén-glikol, különböző lánchosszúságú poli-etilén-glikol) adipátok [dietil-di-(2-metoxi- vagy etoxi-etil)- adipátj; benzofenon; dietil- és dibutil-szebakát, -szukcinát, -tartarát; dietilén-glikol-dipropionát; etilén-glikol-diacetát, -dibutirát, -propionát, tributil-foszfát, tributirin; polietilén-glikolszorbitán-monooleát; szorbitán-monooleát. A retardáló alkotórészek, illetve a bevonó anyagok felviteléhez vizes oldószereket alkalmazunk, mint alkoholokat, ketonokat, észtereket, étereket, alifás szénhidrogéneket, halogénezett oldószereket, cikloalifás, aromás, heterociklusos oldószereket és ezek keverékét. Tipikus oldószer többek között az aceton, diacetonalkohol, metanol, etanol, izopropil-alkohol, butilalkohol, metil-acetát, etil-acetát, izopropil-acetát, n-butilacetát, metil-izobutil-keton, metil-propil-keton, n-hexán, n-heptán, etilén-glikol-monoetil-éter, etilén-glikol-monoetil-acetát, metilén-diklorid, etilén-diklorid, propilén-diklorid, széntetra-klorid, nitro-etán, nitropropán, tetraklór-etán, etiléter, izopropiléter, ciklohexán, ciídooktán, benzol, toluol, ásványolaj, 1,4-dioxán tetrahidrofurán, dietilén-glikol-dimetil-éter, víz és ezek keveréke, mint aceton és víz, aceton és metanol, aceton és etilalkohol, diklór-metán és metanol és etilén-diklorid és metanol, valamint ezek keveréke. A bevonat elkészítésének folyamán az oldószereket ismét eltávolítjuk. A találmány szerinti gyógyszerformát az előállítási eljárástól függetlenül az jellemzi, hogy az azelasztinnak vagy fiziológiásán elfogadható sójának óránként 5-100%-át adja le a testnedveknek, illetve hagyja ezekbe a szövetnedvekbe belépni. A dozirozási adatok minden esetben azelasztin bázisra vonatkoznak; amennyiben az azelasztin sóit alkalmazzuk, úgy a molekulatömegnek megfelelően át kell számítani. A találmány szerint előállított készítményben az azelasztin hatóanyag-tartalom általában a következő: a) orális készítményeknél 0,1 mg-50 mg, előnyösen 0,2 mg-30 mg, elsősorban 0,5 mg-20 mg, azelasztin hatóanyag. Az egyes adagok 1-5-ször, előnyösen 1-3-szor, elsősorban 1 és 2- szer alkalmazhatók naponta; b) párénterálisan alkalmazható gyógyszerkészítményeknél (intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális): 0,1 mg-500 mg, előnyösen 0,2 mg-500 mg, elsősorban 0,5 mg-250 mg azelasztin hatóanyag. A fent említett egyes adagokat adagolhatjuk havi egyszeritől (például szubkután alkalmazható inplantátumok esetében) napi háromszori beadásig, előnyösen havi egyszeritől napi kétszeri beadásig, legelőnyösebben havi egyszeritől napi egyszeri beadásig terjedő gyakorisággal; c) dermális készítményeknél (például tapaszok esetében): 5 mg-5000 mg, előnyösen 10 mg-3000 mg, elsősorban 30 mg-2000 mg azelasztin hatóanyag. Az említett egyes adagokat adagolhatjuk napi egyszeritől havi egyszeri beadásig, előnyösen háromnaponként egyszeritől 3 hetenként egyszeri beadásig, legelőnyösebben hetente egyszeritől 2 hetenként egyszeri beadásig terjedő gyakorisággal. Különösen előnyös retardáló alkotórészek a következők: a) kationcserélők: poli-sztirol-szulfonsav-nátrium, (például Amberlite® IRP 69); egy tömegrész azelasztinra (bázis) például 3-10 tömegrész Amberlite® IRP 69-et alkalmazunk; b) bevonóanyagok: hidroxi-propil-metil-cellulózftalát; 1 tömegrész azelasztinra 1,5-3 tömegrész hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát 55-öt alkalmazunk; etil-cellulóz; 1 tőmegrész azelasztinra 0,1-1 tömegrész etil-cellulózt alkalmazunk; Eudragit gyanták, mint például Eudragit® RS; 1 tömegrész azelasztinra 0,01- 0,1 tömegrész Eudragit® RS-et alkalmazunk; c) szemipermeábilis réteg ozmózisos hatású anyagot tartalmazó maggal, és kilépő nyílással: a bevonat 100-300 pm vastag réteg, amely 82% cellulóz-acetátból és 18% hidroxi-propil-metil-cellulózból áll; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
