202403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kontrollált hatóanyag-leadású, azelasztint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202403 B 2 d) hatóanyag beágyazására alkalmas anyag: hidrokolloidok, mint hidroxi-propil-metil-cellulóz; 1 tömegrész azelasztinra 2-10 tömegrész hidrokolloid Eudragit® RS; 1 tömegrész azelasztinra 10-15 tömegrész Eudragit® RS. A hatóanyagfelszabadulás óránkénti 5-100%-os értékét a kívánt tartományba állíthatjuk be. Amennyiben ezen a tartományon belül meghatározott felszabadulási arányt kívánunk elérni, akkor a következőképpen jártunk el. 1. A hatóanyag bevonatának, illetve beágyazásának előállítását a leírt módon végezzük el. 2. A hatóanyag szabaddá válását a gyógyszerkészítményből 0,ln hidrogén-klorid-oldatban (2 óra) végezzük és 6,8 pH értékű foszfát-puffer oldatban (ezt követően), mint szabaddá válási közegben. 3. a) Amennyiben a szabaddá válás értéke túl nagy: retardáló alkotórészek részarányát megnöveljük, és/vagy a vízoldékony segédanyagok részarányát csökkentjük. Az ozmózisos anyagok részarányát csökkentjük. b) Amennyiben szabaddá válása után csekély: a retardáló alkotórészek részarányát csökkentjük és/vagy a vízoldékony segédanyagok részarányát növeljük. Az ozmózisos hatású anyagok részarányát növeljük. Általában azt kívánjuk elérni, hogy óránként 1 mg azelasztin váljon szabaddá. 1. példa 100 g azelasztin-hidroklorid 960 g hidroxi-propilmetil- cellulózzal (2%-os vizes oldatának viszkozitása: 4000 mPa.s kereskedelmi foigalomban például Methocel K4M Premium néven kapható), 1320 g porlasztással szárított laktózzal és 20 g magnézium-sztearáttal keverjük és a keveréket 120 mg tömegű tablettákká préseljük, amely átmérője 6 mm, és magassága szintén 6 mm. Ezt követően a tablettákat a szokásos eljárással gyomomedvvel szemben rezisztens filmbevonattal látjuk el. A gyomomedvvel szemben rezisztens bevonatot úgy állítjuk elő, hogy 1000 tablettát 1000 g szuszpenzióval permetezünk be drazsírozó üstben, a szuszpenzió összetétele a következő: 480 g acetonban 63 g cellulóz-acetát-ftalátot oldunk. Ehhez az oldathoz 21 g ftálsav-dietil-észtert, 30 g diklór-metán és 131 g metanolt adunk. A kapott oldatban 4,4 g titán-dioxidot szuszpendálunk, amíg teljesen homogénné nem válik. A permetezés nem folyamatosan történik, hanem az egyes permetezési fázisok között felmelegített szárító levegőt hivatunk be. Egy retard tabletta 5 mg azelasztin-hidrokloridot tartalmaz. 2. példa 12 g azelasztin-hidrokloridot, 20 g Eudragit® RS PM néven forgalmazott akril- és metakrilsav-észter koopolimert, 250 g talkumot és 200 g laktózt összekverünk, és a keveréket 12,7 g glicerin-triacetát (kereskedelmi forgalomban például triacetin néven kapható) és 127,3 g Eudragit® RS 12,5 keverékével nedvessé tesszük. A nedves masszát 1 mm lyukméretű szitán átengedjük, a szokásos módon granuláljuk, és szobahőmérsékleten való szárítás után a drazsírozó üstben 909 g Eudragit®RS 12,5 és 91 mg triacetin keverékével permetezzük permetező pisztollyal. A kapott, szárított granulátumot minden további segédanyag hozzáadása nélkül 300 mg tömegű és 10 mm átmérőjű bikonvex tablettákká préseljük. Egy tabletta 5 mg azelasztin-hidrokloridot tartalmaz retard készítmény alakjában. 3. példa 50 g azelasztin-hidrokloridot 100 g borkősavat, 250 g laktózt, 10 g mikrokristályos cellulózt (Avicel PH 101) és 7 g hidroxi- propil-cellulózt (az 5%-os oldat viszkozitása 75-150 mPa.s) (például Klucel LF-néven van kereskedelmi forgalomban) összekeverünk, és a keveréket 60 g 6,25%-os hidroxi-propil- cellulóz vizes oldatával (az 5%-os vizes oldat viszkozitása 75-150 mPa.s) (kereskedelmi forgalomban Klucel LF-néven van forgalomban) megnedvesítjük. A vizes masszát egy 1 mm átmérőjű lyukakkal ellátott lemezen átnyomjuk, és a keletkezett masszát pelletező tányéron pelletizáljuk a szokásos módon. A kapott pelleteket szárítjuk és szitáljuk. A 800 és 1200 pm közötti pelletek 300 g-ját 42,5 g etil-cellulóz (kereskedelemben Ethocel Type N 22 néven van forgalomban) és 37,5 g polietilén-glikol 1500 (kereskedelmi forgalomban pédlául Carbowax 1540 néven kapható), 720 g kloroformmal készített elegyével fluidágyas készülékben permetezéssel a szokásos módon bevonjuk. A fentiekben ismertetett módon bevont pelletek 50 mg-ját 3-as nagyságú kemény-zselatinkapszulákban töltjük. Egy kemény-zselatinkapszula 4,4 mg azelasztinhidrokloridot tartalmaz retard készítmény alakjában. 4. példa A találmány szerinti készítmények előállítását elvégezhetjük úgy, hogy a hatóanyagot duzzasztó anyagba ágyazzuk: A következő anyagokat keverjük össze (az adatok grammban értendők): recepttára 1 2 3 azelasztin-hidroklorid hidroxi-propil-metilcellulóz (Methocel 50 50 50 K 4 M) 480 192 96 laktóz 660 948 1044 magnézium-sztearát 10 10 10 Ezt a keveréket tablettázó gépben sima tablettákká préseljük, amelyeknek tömege 120 mg, és átmérője 6 mm. A tabletták vastagsága mm-ben 3,25 3,15 3,05 a tabletták törési szilárdsága (N) 47 48 50 (Heberlein-féle törési szilárdságvizsgáló készüléken mérve) Egy tabletta 5 mg azelasztin-hidrokloridot tartalmaz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
