202403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kontrollált hatóanyag-leadású, azelasztint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202403 B 2 boxi-metil-cellulóz-glicerin-monooktanoát; cellulózacetát-szukcinát; duzzasztószerek, mint metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulőz, hidroxi-propil-metil-cellulóz (Pharmacoat, Methocel E - metil-cellulóz-propilénglikol-étere), karboxil-metil-cellulóz és ennek sói (például nátriumsói). 1 tömegrész azelasztinra 1-800 tömegrész retard alkotórészt, előnyösen 1,5-600 tömegrész, különösen előnyösen 2,0-400 tömegrész retard alkotórészt alkalmazunk. A készítmények előállítása 18 ’C és 80 °C közötti hőmérsékleten történik. A készítmények előállítása a következőképpen történik: a) az azelasztin keverését a fentiekben említett polimerekkel vagy duzzasztóanyagokkal vagy ezen anyagok keverékével melegítés közben végezzük, és a keverékeket préseljük vagy további segédanyagok hozzáadásával tablettákká alakítjuk vagy pelleteket képzünk, b) a fenti polimerek oldatával az azelasztint elkeverjük vízben vagy szerves oldószerben, mint például etanolban, etil-acetátban, acetonban vagy izopropanolban, adott esetben vivőanyagot, mint cellulózt keverünk hozzá, majd bepároljuk az oldószert és a kapott beágyazott hatóanyagot további segédanyagokkal összekeverjük és feldolgozzuk tablettákká vagy pelle tekké. c) azelasztinból és a fentiekben említett duzzasztószerekből álló keveréket szerves oldószerekkel, mint etanollal, etil-acetáttal, acetonnal vagy izopropanollal nedvesítjük, adott esetben kötőszert, mint poli(vinilpirrolidon)-t vagy poli(vinil- pirrolidon)-t és poli(vinil-acetát) kopolimert adunk hozzá, granuláljuk a kapott keveréket, ezt követően szárítjuk, adott esetben további segédanyagokat adunk hozzá és tablettákká préseljük. A készítmények előállítása ismert módon történik, emellett a retard alkotórészek mellett még a szokásos gyógyszertechnológiai segédanyagokat, mint a szokásos vivő- és hígítószereket alkalmazhatjuk, emellett a retard alkotórészekként említett segédanyagok további funkciókat is gyakorolhatnak, például a gyógyszerformákat elválasztó szerekként vagy pedig duzzasztószerekként. Ilyen vivő- és segédanyagokként olyan anyagok jöhetnek számításba, amelyeket a gyógyszerészetben, kozmetikában és a határterületeken segédanyagokként javasolnak és a következő irodalmi helyeken találhatók: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, 4.k. (1953), p. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, 52.k (1963), p. 918 és H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., 2. sz. 1961, p. 72. Dr H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2. kiadás, kiadó Cantor, Aulendorf, Württemberg (1981). A szokásos segédanyagok lehetnek például a vivőanyagok, hígítószerek, mint zselatin, természetes cukor, nádcukor vagy tejcukor, lecitin, pektin, keményítő (kukoricakeményítő) keményítőszármazékok, ciklodextrin, ciklodesztin-származékok, poli(vinil-pirrolidon), zselatin, arabmézga, alginsav, tilóz, talkum likopódium, kovasav (kolloid kovasav), levulóz, tragant, nátrium-klorid, sztearátok, 12-22 szénatomos zsírsavak (elsősorban telített zsírsavak), magnézium és kalciumsói (például sztearátok), közepes molekulasúlyú polietilénglikol (200-20 000, előnyösen 200 és 5000, főként 200 és 1000 közötti móltömegú) vagy ezek keveréke vagy vinil-pirrolidonnal képezett polimerizátuma, és/vagy vinil-pirrolidon és vinil-acetát keverékpolimerizátuma, alifás, telített vagy telítetlen zsírsavak (2-22 szénatomos, elsősorban 10-18 szénatomos) zsírsavak egyértékű, alifás alkoholokkal (1-20 szénatomos) vagy többértékú alkoholokkal, mint glikolokkal, glicerinnel, dietilén-glikollal, pentaeritrittel, szorbittal, mannittal és mással képzett észterei, amelyek adott esetben éterezve is lehetnek, benzil-benzoát, dioxolán, tetrahidrofurfuril-alkohol, 1- 17 szénatomos alkohol poliglikolétere, dimetil-acetamid, laktamid, laktátok, etil-karbonát, szilikonok (elsősorban közepes viszkozitású polidimetil-sziloxán), kálcium-karbonát, nátrium-karbonát, kálcium-foszfát, nátrium-foszfát, magnézium-karbonát, arabmézga, alginsav, sztearátok, zsírok és hasonló hatású anyagok. A készítmények felületaktív anyagokat is tartalmazhatnak. Példaként az alábbiakat nevezhetjük meg: alkálifém szappanok, mint magasabb értékű zsírsavak alkálifémsói (például nátrium-palmitát, nátrium-sztearát) vagy ezek származéka (például nátrium-ricinolát-kénsav-észter); szulfurált vagy szufonált vegyületek, amelyeket magasabb értékű zsíralkoholok kénsavval vagy klórszulfonsavval végzett reakció útján állíthatunk elő, például amelyeket nátriumsókként alkalmazunk (mint nátrium-lauril-szulfát, nátrium-cetilszulfát, nátriumsztearil-szulfát, nátrium-cetil-szulfonát); epesav sói, szaponinok; kvatemer ammóniumvegyületek, szorbitán parciális zsírsavészterei, polioxietilén-szorbitán zsírsavésztere, polioxietilén-szorbitétere; polioxietilén-zsírsavésztere, polioxietilén zsíralkoholétere; szacharóz zsírsavésztere; poliglicerol zsírsavésztere; proteinek; lecitin. A gyógyszerkészítmények cellulózt is tartalmazhatnak, elsősorban ha komprimátumot állítunk elő. Ilyenekként szóba jöhetnek a következők: tisztított cellulóz (például Elcéma®-ként van forgalomban) vagy mikrokristályos cellulóz, mint például Avicel®-néven van forgalomban. További töltőanyagok kötőanyag funkcióval, mint kalcium-hidrogén-foszfát, tejcukor, keményítő (kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, módosított keményítők, mint Starch ST 1500/kolorcon), glükóz, mannit, szacharóz is alkalmazható. A készítmények ezen túlmenően szedimentációt késleltető anyagokat is tartalmazhatnak, mint például nagydiszperzitású kovasavat, amelyek felülete 50- 500 m2/g, főként 100-400 m2/g (BET módszerrel meghatározva). Ezek a forgalomban Aerosil® néven vannak bejegyezve. A készítmények előállításakor célszerű az egyes gyógyszerformákat elválasztó szereket is alkalmazni. Ilyenekként megemlíthetjük a talkumot vagy a szilikonozott talkumot, kalcium- és magnézium-sztearátot, sztearinsavat, paraffint, hidrogénezett zsírokat és olajokat, a szilikonolaj emulziót. Segédanyagokként megemlíthetjük azokat az anyagokat, amelyek a készítmények szétesését (úgynevezett duzzasztőszerek) elősegítik, ilyenek keresztirány-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
