202321. lajstromszámú szabadalom • 99mTc-mal jelezhető diagnosztikai reagens-készlet és eljárás izonitril-éterek előállítására
1 HU 202 321 A 2 A találmány "mTc-mal jelezhető diagnosztikus reagens-készletre vonatkozik. Ismert, hogy az (I) általános képletű, "mTc-mal jelzett izonitril-éter- technéciumsók [(CN - R - OR’)699nTC]+ A' (I)- a képletben R jelentése 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilén-csoport, R’ jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoport, és A‘ egy vegyértékű aniont vagy több vegyértékű anion egyenértéknyi mennyiségét jelenti - igen előnyösen alkalmazhatók izotópdiagnosztikai célokra, és különösen a szívizomzat rendellenességeinek kimutatására használhatók fel. Erre a célra a legszélesebb körben a hexakisz-(l-4 szénatomos alkil-izonitril)-lechnécium(I) kationok sóit vagy komplexeit alkalmazzák [Int J. Nucl. Med. Bioi. 11, 225 (1984); J. Nucl. Med. 25, 1350 (1984); Eur. Nucl. Med. 12, 219 (1986); J. Nucl. Med. 27, 404 (1986)]. Ezeket a jelzett sókat vagy komplexeket a megfelelő, (II) általános képletű izonitril-éterek CN-R-OR’ (II)- a képletben R és R’ jelentése a fenti - és I-nél nagyobb oxidációs állapotú "mTc-t tartalmazó technécium-só vagy -komplex reakciójával állítják elő; a reakciót redukálószer jelenlétében végzik (4 452 774. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ugyanez a szabadalmi leírás reagens-készletet is ismertet az (I) általános képletű vegyületek előállításához; a reagens-készlet (II) általános képletű izonitriléterből és redukálószerből áll. A 4 452774. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett reagens-készletek hátránya az, hogy a (II) általános képletű izonitril-éterek nagy többsége illékony vegyület, így a reagens-készlet csak nehezen kezelhető és tárolható. A 183 155. sz. európia közzétételi irat szerint a (II) általános képletű izonitril-éterek illékonyságából származó hátrányokat úgy küszöbölik ki, hogy a (II) általános képletű izonitril-étereket 3d-pályával rendelkező fémek sóival kezelik, és az így kialakított, vízben oldódó izonitril-éter - fémső adduktumokat használjuk fel a reagens-készletben a (II) általános képletű izonitrilek helyett. A reagens-készlet az adduktum mellett redukálószert is tartalmaz. A 183 155. sz. európai közzétételi irat Zn, Cd, Hg, Ga, In, TI, Sn, Pb és Bi-sók, míg a 233 368. sz. európai közzétételi irat Cu, Mo, Pd, Co, Ni, Cr és Rh-sók alkalmazását ismerteti. Mindkét közlemény tartalmazza, hogy a fémsóban szereplő ellenion minősége nem döntő jelentőségű tényező, és fémsók helyett az adott fémek komplexei is felhasználhatók. A radiodiagnosztikum előállítása során - a korábbiakban közöltekkel egyezően - ezt a diagnosztikai készletet vizes közegben, megnövelt hőmérsékleten I-nél magasabb oxidációs állapotú "mTc-iont tartalmazó sóval vagy komplexszel reagáltatják. A 183 555. és 233 368. sz. európai közzétételi iratokban ismertetett megoldással kiküszöbölhetők a diagnosztikai reagens-készlet tárolásával és kezelésével kapcsolatos problémák. Hátrányt jelent azonban, hogy ha ezt az izonitril-éter - fémsó adduktumot és redukálószert tartalmazó diagnosztikai reagens-készletet "mTc ion-forrással reagáltatják, a kapott radiodiagnosztikum stabilitása már nem megfelelő. A "mTc-ionhoz kapcsolódó izonitril-éter ligandumok ugyanis viszonylag gyorsan bomlást szenvednek, így a radiodiagnosztikai reagens elkészítését követően néhány óra elteltével már nem tartalmaz a mérés elvégzéséhez elegendő mennyiségű, a radioaktív iont hordozó ligandumot Célul tűztük ki olyan diagnosztikai reagens-készlet kialakítását, amelynek felhasználásával a "msTc ionforrással végzett reakciót követően is hosszú ideig stabil radiodiagnosztikum állítható elő, azaz amelyben a izonitril-éter ligandumok bomlása jelentősen késleltethető. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a fenti célok eléréséhez az ismert összetételű, izonitril-éter - fémsó adduktumot és redukálószert tartalmazó diagnosztikai reagens-készlethez védőkolloidot, éspedig szacharidot és/vagy H2N-(CH2)n-COOH általános képletű aminosavat - a képletben n értéke 1 és 4 közötti egész szám -, pufferanyagot és antioxidánst kell adnunk. A találmány tárgya tehát "mTc-mal jelezhető diagnosztikai reagens-készlet, amely (II) általános képletű izonitril-éter - a képletben R és R’ jelentése a fenti - fémsóval képezett adduktumát vagy azok keverékét és az adduktum tömegére vonatkoztatva 0,03-1,0 tömegrész redukálószert tartalmaz. A talánrány szerinti reagens-készlet a felsorolt komponensek mellett az adduktum tömegére vonatkoztatva 0,5-5 tömegrész antioxidánst az adduktum tömegére vonatkoztatva legalább 10 tömegrész szacharidot és/vagy H2N-(CH2)n- COOH általános képletű aminosavat - a képletben n értéke 1 és 4 közötti egész szám -, valamint a diagnosztikai reagens-készlet vízben való oldásakor 4 és 6 közötti pH-érték eléréséhez szükséges mennyiségű pufferanyagot is tartalmaz. A találmány szerinti diagnosztikai reagens-készlet H2N-(CH2)n-COOH általános képletű aminosavként célszerűen glicint tartalmaz. A találmány szerinti diagnosztikai reagens-készletekben szereplő izonitnl-éter - fémsó adduktumok a korábban idézett európai közzétételi iratokban ismertetett vegyületek lehetnek; ezek közül különösen előnyöseknek találtuk a (II) általános képletű izonitril-éterek réz(I)-tetraíluor-boráttal képezett adduktjait. Redukálószerekként az I-nél nagyobb oxidációs állapotú "mTc-ionok redukálására általánosan alkalmazott anyagok bármelyikét használhatjuk, így például óu(II)-klorid-dihidrátot, ón-tartarálot, ón-citrátot, ónglükonátot, ón-fluoridot, ón-aprotinint és/vagy ón-pirofoszfátot alkalmazhatunk. A találmány szerinti diagnosztikai reagens-készletekben olyan pufferanyagokat kell alkalmaznunk, amelyek a "mTc ion-forrással végzett reakció során a vizes reakcióközegnek 4 és 6 közötti, célszerűen 4,5 és 5,5 közötti pH-értéket biztosítanak. Ilyen pufferanyag pél5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
