202321. lajstromszámú szabadalom • 99mTc-mal jelezhető diagnosztikai reagens-készlet és eljárás izonitril-éterek előállítására
1 HU 202 321 A 2 dául a nátrium-citrát, a nátrium-pirofoszfát, a glicin, a kálinm-ftalát és a nátrium-ftalát A találmány szerinti diagnosztikai reagens-készletekben szereplő szacharidok közül példaként a mamutot, glükózt, inozitot, dextrózt és maltózt említjük meg. Ezek az anyagok egyrészt védőkolloid-szenű szerepet töltenek be, és megakadályozzák a radiodiagnosztikumokként használandó oldatok megtörését, másrészt a vízben nehezen oldódó izocianid-éter- a fémsó adduktumok oldékonyságát fokozzák. A találmány szerinti diagnosztikai reagens-készletek antioxidánsként például penicillamint, ciszteint, »merkapto-propionitril-glicint, ditio-treitet, glutationt és/vagy aszkorbinsavat tartalmaznak. Az antioxidánsok nagy része (így a penicillamin, cisztein, <»-merkaptopropionil-glicin, ditio-treit és glutation) egyben radioprotektív hatással is rendelkezik; ezek az anyagok a radioaktivitást hordozó anyagokkal együtt a májon és a vesén keresztül ürülnek ki a szervezetből, ezáltal az izotópdiagnosztikai vizsgálat során jelentősen csökkenthető a beteg sugárterhelése. Ha az antioxidáns radioprotektív hatással nem rendelkezik (ilyen például az aszkorbinsav), célszerű a diagnosztikai reagens-készlethez radioprolektív anyagot is adni. A jelen lévő szacharid, pufferanyag és antioxidáns együttes hatására igen nagy mértékben - méréseink szerint legalább háromszorosára - nő a "mTc ion-forrással végzett reakció után kapott radiodiagnosztikum stabilitása a hagyományos összetételű, csak izonitriléter - fémsó adduktumot és redukálószert tartalmazó diagnosztikai reagens-készletből előállított radiodiagnosztikuméhoz viszonyítva. A találmány szerinti diagnosztikai reagens-készletet a legegyszeriíbben a komponensek összekeverése útján állíthatjuk elő. Szükség esetén a komponenseket előzetesen poríljuk, vagy a komponensek keverékét aprítás (például őrlés) közben homogenizáljuk. Ha a diagnosztikai reagens-készlet legalább egy komponense (például az izonitril-éter - fémsó adduktum) vízben nehezen oldódik, a reagens-készletet előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a vízben nehezen oldódó komponenst vízzel elegyedő szerves oldószerben oldjuk, ehhez az oldathoz hozzáadjuk a továbbá komponenseket vagy azok vizes oldatát, és a kapott közös oldatot fagyasztva szárítjuk. Ezeket a műveleteket oxigénmentes atmoszférában végezzük. A találmány szerinti diagnosztikai reagens-készletből a 183 155. és 233 308. sz. európai közzétételi iratokban, illetve a már korábban idézett közleményekben leírt módszerekkel egyezően állíthatunk elő "mTc-mal jelzett radiodiagnosztikumot. A találmány szerinti diagnosztikai reagens-készlet egyik komponenseként alkalmazott izonitril-éter - fémső adduktum előállításához szükséges (II) általános képletű izonitril-étereket ismert módszerekkel - így például a 233 308. sz. európai közzétételi iratban és az ott idézett további közleményekben leírt eljárásokkal - állíthatjuk elő. Munkánk során azonban új módszereket is kidolgoztunk a (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekkel ezek a vegyületek az ismert megoldások szerintinél egyszerűbben, kevesebb műveleti lépésben, nagyobb hozammal, kíméletesebb reakciókörülmények között és/vagy könnyebben hozzáférhető kiindulási anyagokból alakíthatók ki. A (II) általános képletű vegyületeket például a következőképpen állíthatjuk elő: a) HO-R”-CN általános képletű nitrileket - a képletben R” 1-7 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot jelent - Lewis-sav-katalizátor jelenlétében R’-X általános képletű alkilező reagensekkel - a képletben R’ jelentése a fenti és X halogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent - reagáltatjuk, az így kaptt R’0-R”-CN általános képletű vegyületeket - a képletben R’ és R” jelentése a fenti - komplex fémbidrid redukálószerrel redukáljuk, majd a kapott R’0-R-NH2 általános képletű aminokat - a képletben R és R’ jelentése a fenti - ismert módon, hangyasavval vagy reakcióképes hangyasav-származékkal formilezzük, és az így kapott formilezett származékot ismert módon vízelvonásnak vetjük alá; vagy b) az R’0-R-NH2 általános képletű aminokat - a képletben R és R’jelentése a fenti - alkálifém-hidroxid jelenlétében kloroformmal reagáltatjuk; vagy c) az R” = CH2 általános képletű vegyületeket - a képletben R” jelentése a fenti - higany(II)-acetát jelenlétében R’-OH általános képletű alkoholokkal reagáltatjuk - a képletben R’ jelentése a fenti -, az így kapott R’O-R-HgOAc általános képletű vegyületeket- a képletben R’és R jelentése a fenti és Ac acetátcsoportot jelent - Alk-Hal általános képletű alkálifém-halogenidekkel reagáltatjuk - a képletben Alk alkálifématomot, Hal pedig 36-nál nagyobb atomtömegű halogénatomot jelent -, a képződött R'O-R-Hg-Hal általános képletű vegyületeket - a képletben R’, R és Hal jelentése a fenti - Hal2 általános képletű halogénekkel reagáltatjuk -, ahol Hal jelentése a fenti -, a kapott R’O-R-Hal általános képletű vegyületeket - a képletben R, R’ és Hal jelentése a fenti - ezüst-cianiddal reagáltatjuk, végül az így kapott R’O-R-NC.Ag-Hal általános képletű vegyületeket - a képletben R, R’ és Hal jelentése a fenü - alkálifém-cianiddal kezeljük. Az a) eljárásváltozat előnye, hogy az R’0-R-NH2 általános képletű amin közbenső termékeket az ismert módszerekénél egyszerűbben és nagyobb hozammal szolgáltatja, ami a végtermék összhozamát is növeli. A b) eljárásváltozat előnye annak egyszerűsége, míg a c) eljárásváltozat előnye, hogy könnyen hozzáférhető reagenseket és kíméletes reakciókörülményeket igényel. Az a) eljárásváltozat első lépésében Lewis-sav-katalizátorként például cink-kloridot vagy alumíniumtrikloridot használhatunk. A második műveleti lépésben alkalmazott komplex fémhidrid redukálószer például lítium-alumínium-hidrid vagy nátrium-bórhidrid lehet. Az R’0-R-NH2 általános képletű aminok formilezésére reakcióképes hangyasav-származékokként célszerűen a hangyasav rövidszénláncú alkilésztereit vagy rövidszénláncú alkánkarbonsavakkal képezett vegyes anhidridjeit használjuk. A rcakciósor 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
