202288. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trombin-inhibitorok előállítására
11 HU 202288 B 12 tó védőcsoport, például 8-kinolil- vagy 5- -kloro-8-kinolil-CBoport - reagáltatjuk adott esetben vízelvonószerek vagy bázisok jelenlétében. Ezután az így kapott (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben R1, X2 és R2 jelentése a fenti, elóször adott esetben 2- -helyzetben szubsztituált etanollal reagáltatjuk, ez az X2 csoportot OR^csoporttá alakítja - a képletben R3 jelentése ciano-etil-, 2- -trihalogén-etil-, 2-arilszulfonil-etil-, 2-rövidszénláncú alkil-tio-etil-, 2-aril-tio-etilvagy 2-(4-nitro-fenil)-etil-csoport - majd az Rí védőcsoportot lehasitjuk és az így kapott (IX) általános képletű vegyületet ismét egy (VIII) általános képletű vegyülettel, adott esetben vizelvonószer vagy bázis jelenlétében, (X) általános képletű dinukleotiddá reagáltatjuk (2. ábra). Adott esetben valamely (VIII) általános képletű vegyületet bázisokkal és vízzel reagáltatva egy másik (VIII) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol a képletekben X2 jelentése hidroxilcsoport vagy abból levezetett só. A reakciókat a fenti inert oldószerek egyikében szobahőmérsékleten vagy kissé növelt vagy csökkentett hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten folytatjuk le. Az Rl védőcsoportot savval, így ásványi savakkal, például sósavval vagy kénsavval, karbonsavakkal, például esetsavval, triklór-ecetsavval vagy hangyasavval, szulfonsavakkal, például metán- vagy p-toluolszulfonsavval, vagy különösen Lewis-savakkal, például cink-kloriddal, cink-bromiddal, alumíniura-kloriddal, dialkil-aluáiínium-halogeniddel, például dibutil- vagy dietil-alumínium-kloriddal, vagy bór-trifluoriddal hasítjuk le 10- -50 °C-on, különösen szobahőmérsékleten. A dialkil-alumínium-halogeniddel való hasítást lipofil oldószerben, különösen toluolban és a fenti Lewis-savak közül egy másikat alkalmazva, halogén-szénhidrogénből, például metilén-kloridból és rővidszénláncú alkanolból, például etanolból vagy izopropanolból álló oldószerelegyben végezzük. A (X) általános képletű dinukleotidok találmány szerinti előállítása magába foglalja az (V) általános képletű nukleozidok - a képletben R1 és B jelentése a fenti - (VILA) általános képletű foszfitokkal - a képletben X1 jelentése halogénatom, különösen klóratom, X2 jelentése halogénatom, különösen klóratom, vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport, különösen dimetil-amino- vagy diizopropil-amino-csoport, vagy morfolino-, piperidino- vagy pirrolidinocsoport és R2 jelentése a (VII) képletnél megadott, különösen metilcsoport - való reagáltatásét adott esetben alkalmas bázis jelenlétében (3. ábra). A találmány szerint előállítható (VIIIA) általános képletű vegyületeket egyrészt 2-helyzetben szubsztituált etanollal reagáltatjuk, ami az X2 csoportot OR^csoporttá alakítja - a képletben R3 jelentése a fenti - majd oxidálószerrel, például jóddal valamilyen bázis jelenlétében, foszfáttá oxidáljuk és az R1 védócsoportot lehasítjuk, mime llett (IX) általános képletű vegyület képződik, másrészt valamely (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd oxidálószerrel, például jóddal valamilyen bázis jelenlétében (X) általános képletű vegyületté oxidáljuk. A trinukleotidok találmány szerinti előállításához a (X) általános képletű dinukleotidokról - a képletben RJ, R2 és R3 jelentése a fenti és B1 és B2 jelentése egymástól függetlenül timil-, citozil-, adenil- vagy guanilcsoport - az R1 védöcsoportot lehasitjuk, és a kapott vegyületet (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, adott esetben vízelvonószer és bázis jelenlétében, vagy egy (VIIIA) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk és ezt követően oxidáljuk, mimellett (XI) általános képletű vegyület képződik (4. ábra). Az R1 védőcsoport lehasitását és a (XI) általános képletű trinukleotidokká kondenzáltatását a (X) általános képletű dinukleotidok előállításánál leírt módon végezzük. A találmány egyik előnyös kiviteli formájában R1 védőcsoportként 4-metoxi-tritil-csoportot, R2 védócsopórtként klórral szubsztituált fenilcsoportot, különösen 2- -klór-fenil-csoportot, és R3 védőcsoportként 2-ciano-etil-csoportot alkalmazunk. A (VII) általános képletű vegyületben az X1 és X2 csoport előnyös jelentése 1-benztriazolil-oxi-csoport. A (XI) általános képletű trinukleotidokat előnyösen oly módon állítjuk elő, hogy a (X) általános képletű dinukleotidokban az R1 védőcsoportot lehasítjuk és a kapott vegyületet (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben X2 jelentése hidroxicsoport vagy abból levezetett csoport - reagáltatjuk vizelvonószer jelenlétében (4. ábra). Találmány szerinti vizelvonószer például a 2,4,6-trimetilvagy triizopropil-benzolszulfonil-klorid, -imidazol, -tetrazol vagy -1,2,4-triazol, amely adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált lehet. Előnyös vizelvonószer a (XII) képletű l-(2,4,6-trimetil-benzolszulfonil)-3-nitro-l,2,4- -triazol. Előnyösen olyan nukleozidokat alkalmazunk, amelyekben a bázisrészen található szabad aminocsoport védett. Előnyös védőcsoport adeninre a benzoilcsoport, citozinra a benzoil- vagy 4-metoxi-benzoil-csoport, guaninra az izobutiril- vagy difenil-acetil-csoport. A timint előnyösen védőcsoport nélkül alkalmazzuk. Az oligonukleotidok c) reakciólépésének megfelelő találmány szerinti előállításában önmagában ismert félautomatikus vagy teljesen automatikus mikroprocesszoros oldószer- és reagensadagoló rendszerrel ellátott készüléket alkalmazunk. Az a) reakciólépés szerint előállított (VI) általános képletű vegyületben az Rl védőcsoportot a fent leírt módon leha5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
