202248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszeudo-primicin és komponensei, valamint az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202248 B 2 A pszeudo-primicinnek és/vagy komponenseinek további előnyős tulajdonsága a kiváló gélesedési hajlama: vizes közegben az anyag oldhatósági határán azonnal megindul a gélképződés, szerves oldószerekben pedig néhány órás állás után stabil gél keletkezik. A kifejezett gélképződési hajlam előnyösen kihasználható megfelelő gyógyszerkészítmények előállítására, pl. gél, kenőcs, stb. A pszeudo-primicin és/vagy komponensei kívánt esetben sóikból felszabadíthatók és/vagy új sók képezhetők belőlük. A pszeudo-primicin komplex és/vagy komponensei az eredeti primicin komplex és/vagy komponenseihez hasonlóan antibiotikus aktivitással rendelkeznek. Aktivitásuk elsősorban a Gram-pozitív baktériumokkal szemben nyilvánul meg, de nagyobb töménységben a Gram-negatív baktériumokra is hatnak. 1. sz. táblázat Pszeudo-primicin komplex, valamint komponenseinek polirezisztens humánpatogén mikroorganizmus törzseken mért hatásspektruma. Vizsgált törzsek: 1) Bacillus subtilis 2) Bacillus cereus 3) Bacillus licheniformis 4) Staphylococcus aureus 5) Staphylococcus epidermis 6) Micrococcus törzsek 7) Sporosarcina ureae Vizsgált anyagok: I) Pszeudo-primicin-acetát II) Pszeudo-primicin-Ai-acetát III) Pszeudo-primicin-A3-acetát IV) Pszeudo-primicin-Ct-acetát V) Pszeudo-primicin-Bi-acetát VI) Pszeudo-primicin-B3-acetát Vizsgált MIC érték (pg/ml) törzsek Vizsgált anyagod ni TI ül IV V VI 1. 2,5-5 5-10 2,5 2,5 2,5 2,5 2. 2,5-5 5-10 2,5 2,5 2,5 2,5 3. 2,5-5 5-10 2,5 2,5 2,5 2,5 4. 2,5-5 5-10 5 5 5 2,5 5. 2,5-5 5-10 5 5 5 2,5 6. 0,75 2,5 2,5 2,5 1 1-2,5 7. 0,5 1 0,5 2,5 0,75 0,5 A találmányunk szerinti pszeudo-primicin komplex, valamint komponenseinek toxikológiai vizsgálatát hím és nőstény egereken végeztük, a kapott eredményeket a 2. sz. táblázatban foglaltuk össze. A találmányunk tárgya tehát továbbiakban eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy-a találmányunk szerinti eljárással előállított pszeudo-primicin komplexet és/vagy valamely komponensét és/vagy több komponensének keverékét, mint hatóanyagot, a gyógyászati készítményeknél szokásosan alkalmazott töltő-, hígító- és segédanyagok segítségével gyógyászati készítménnyé kikészítjük. A hatóanyagot 0,001-10 %-ban, a töltő-, hígító- és segédanyagokat pedig 99,999-90%-ban alkalmazzuk. 2. sz. táblázat Pseudo-primycin komplex, valamint komponenseinek toxikológiai vizsgálata. Vizsgált anyag LD50 érték (mg/kg) l.V. p.o. hím nőstény hím nőstény pszeudo-primicinacetát 17,66 18,78 1724 1583 pseudo-primycin-Ai-acetát 13,30 14,75 937 806 Az eljárás részleteit a kiviteli példákban ismertetjük, anélkül, hogy bejelentésünket a példákra korlátoznánk. 60.0 g (53,23 mmól) primicin-szulfátot és 8,5 g • (26,94 mmól) nyolc kristályvizet tartalmazó báriumhidroxidot 800 ml metanolban szuszpendálunk. A lúg jobb oldása érdekében a szuszpenzióhoz 200 ml vizet adunk. A reakcióelegyet állandó keverés közben 2,5 órán keresztül forráshőmérsékleten melegítjük. A forró reakcióelegyhez 20 ml ecetsavat adunk, majd a forralást további 30 percig folytatjuk. A reakció során keletkező bárium-szulfátot a meleg reakcióelegyből kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. (A bepárlás végső szakaszában fellépő habzást 20 ml n-butanol hozzáadásával szüntethetjük meg.) Az olajos maradékot enyhe melegítés közben 100 ml metanolban oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük vissza, majd állandó keverés mellett kb. 20 perc alatt 200 ml etil-formiátot csepegtetünk a rendszerhez. Az átalakulatlan primycin-acetát kiválik az oldatból, melyet üvegszűrőn kiszűrünk, A szűrletet vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot 100 ml dietil-éterben eldörzsöljük, majd szűrjük. A kapott fehér színű port vákuumban 70 °C-on szárítjuk. így 26,0 g pszeudo-primicin-acetátot nyerünk, kihozatal: 43,3%. A kapott anyag olvadáspontja 106 °C, fajlagos forgatása + 35,0° (0,2%-os metanolos oldatban mérve). 2. példa 60.0 g (52,77 mmól) primycin-acetátot 800 ml metanolban szuszpendálunk, majd ehhez 2,14 g (53,5 mmól) nátrium-hidroxid 200 ml vízzel készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet állandó keverés közben 2,5 órán keresztül forráshőmérsékleten melegítjük. Ezután a forró reakcióelegyhez 20 ml ecetsavat adunk. A forrást további 30 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot enyhe melegítés mellett 100 ml metanolban oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük vissza, majd állandó keverés mellett kb. 20 perc alatt 200 mii etil-formiátot csepegtetünk a rendszerhez. Az átalakulatlan primicin-acetát kiválik a rendszerből, amit üvegszűrő segítségével kiszűrünk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 450 ml dietil-éter és 9 ml víz elegyében eldörzsőljük. A szuszpenziót szűrjük,,r a kiszűrt anyagot vákuumban 70 *C-on szárítjuk. így 25 g (41,6%) pseudo-primycin-acetátot nyerünk, amely 106 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
