202248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszeudo-primicin és komponensei, valamint az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202248 B 2 3. példa 60.0 g (53,23 mmól) primicin-szulfátot 2,9 g (27,35 mmól) nátrium-karbonát 200 ml vízzel készült oldatában szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 800 ml metanolt adunk, majd a reakcióelegyet állandó keverés közben, 2,5 órán keresztül forráshőmérsékleten melegítjük. A forró reakcióelegyhez 20 ml ecetsavat adunk, majd a forrást további 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml metanolban melegítés közben oldjuk. Az oldhatatlan nátrium-szulfátot a forró oldatból redős szűrőn szűrjük ki. A szobahőmérsékletre lehűtött oldathoz állandó keverés mellett kb. 20 perc alatt 200 ml etilformiátot csepegtetünk. Az így kicsapott átalalkulatlan primicin-acetátot kiszűrjük a rendszerből. A szűrlethez lassú ütemben, állandó keverés mellett 33,5 ml 2 N-os kénsavoldatot csepegtetünk. A rendszerben rosszul oldódó pszeudo-primicin-szulfátot kiszűrjük, majd 70 'C-on vákuumban tömegállandóságig szárítjuk. Ily módon 24,5 g (40,8%) fehér, porszerű pseudo-primycin-szulfátot kapunk, amelynek olvadáspontja 127 °C, fajlagos forgatása +26,5° (0,2%-os metanolos oldatban mérve). 4. példa 30.0 g primicin-acetátot (26,38 mmól) 900 ml metanol-víz 2:1 arányú elegyben szuszpendálunk, majd keverés közben 10 g száraz OH-formájú Araberlite IRA-401 típusú ioncserélőgyantát adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán keresztül 60 °C-on kevertetjük. Ezután az ioncserélő gyantát kiszűrjük az odatból. A szűrlethez 10 ml ecetsavat és 100 ml n-butanolt adunk, az így nyert oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 50 ml metanolban oldjuk, (szükség esetén enyhe melegítést alkalmazva) és a szobahőmérsékletű oldathoz erőteljes keverés mellett kb. 15 perc alatt 100 ml etilformiátot csepegtetünk. A kicsapódott átalakulatlan primycin-acetátot kiszűrjük a rendszerből. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot dietil-éterben eldörzsöljük. A szuszpenziót szűrjük, a kiszűrt anyagot 70_ °C-on vákuumban tömegállandóságig szárítjuk. így 14,0 g (46,6%) pseudo-primycinacetátot nyerünk. A kapott anyag olvadáspontja 106 °C. 5. példa 0,31 g (13,48 mmól) fém nátriumot vízmentes körülmények között 50 ml metanollal reagáltatunk. A reakció lejátszódása után a nátrium-metilát oldathoz 15,0 g (13,19 mmól) primycin-acetátot adunk. A szuszpenziót erőteljesen kevertetjük egy órán keresztül. A keverés befejezése után az oldathoz 10 ml ecetsavat adunk, és a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot enyhe melegítés mellett 25 ml metanolban oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük vissza, majd állandó keverés mellett kb. 10 perc alatt 50 ml etil-formiátot csepegtetünk a rendszerhez. Az átalakulatlan primycin-acetátot kiszűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 112 ml dietil-éter és 2,2 ml víz elegyében eldörzsöljük. A szuszpenziót szűrjük, a kiszűrt anyagot vákuumban 70 °C-on tömegállandóságig szárítjuk. így 70 g (46,6%) pszeudo-primicin-acetátot nyerünk, amely 106 °C-on olvad. 6. példa 15.0 g (13,19 mmól) primycin-acetátot 50 ml metanolban szuszpendálunk, majd a rendszerhez 1,56 g (13,48 mmól) nátrium-fenolátot adunk. A szuszpenziót 60 °C-on egy órán keresztül erőteljesen kevertetjük. Ezután az oldathoz 10 ml ecetsavat adunk, majd az oldószer teljes mennyiségét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot enyhe melegítés közben 25 ml metanolban oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük vissza, majd állandó keverés mellett kb. 20 perc alatt 50 ml etil-formiátot csepegtetünk a rendszerhez. Az átalakulatlan primycinacetátot üvegszűrőn kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 112 ml dietil-éter és 2,2 ml víz elegyében eldörzsöljük. A szuszpenziót szűrjük, a kiszűrt anyagot vákuumban 70 °C-on tömegállandóságig szárítjuk. így 7,0 g (46,6%) pszeudo-primicin-acetátot nyerünk. A kapott anyagot olvadáspontja 106 °C. 7. példa 6.0 g (5,27 mmól) primicin-acetátot 400 ml nbutanolban szuszpendálunk, majd 0,49 g (6,0 mmól) nátrium-acetátot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet állandó keverés közben 1 órán keresztül forraljuk. Vákuumban az oldószer teljes mennyiségét ledesztilláljuk, majd a maradékot 10 ml metanolban oldjuk. Az oldódás elősegítésére enyhe melegítést is alkalmazhatunk. A szobahőmérsékletre visszahűlt oldathoz állandó keverés mellett kb. 20 perc alatt 20 ml etil-formiátot csepegtetünk. Az átalakulatlan primycin-acetát kicsapódik, melyet üvegszűrőn szűrünk, A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot 30 ml acetonitrillel eldörzsöljük. A szuszpenziót szűrjük, és a szilárd anyagot 70 °C-on vákuumban tömegállandóságig szárítjuk. így 2,8 g (46,6%) pseudo-primycin- acetátot nyerünk, melynek olvadáspontja Í06 °C. 8. példa 6.0 g (5,27 mmól) primycin-acetátot 400 ml nbutanolban szuszpendálunk és 6,0 mmól (metanolban rosszul oldódó) szervetlen reagenst (nátrium-kloridot, nátrium-szulfátot, nátrium-szulfitot, nátrium-hidrogénkarbonátot, vas-HI-foszfátot, kálium-nitrátot, nátriumnitritet, kálium-bromidot, kálium-fluoridot, magnézium-oxidot, nátrium-cianidot, nátrium-dihidrogén-foszfátot, vas-II-szulfidot stb.) adunk hozzá. A reakcióelegyet állandó keverés közben egy órán keresztül forraljuk. A melegítés befejezése után a rendszerhez 5 ml ecetsavat adunk, majd vákuumban az oldószer teljes mennyiségét ledesztilláljuk. A visszamaradó szilárd anyagot melegítés közben 10 ml metanolban oldjuk. A nem oldódó szervetlen anyagot kiszűrjük. A szűrletet szobahőmérsékletre hűtjük vissza, majd állandó keverés közben kb. 20 perc alatt 20 ml etil-formiátot csepegtetünk a rendszerhez. Az átalakulatlan primycin-acetát kicsapódik, melyet üvegszűrőn szűrünk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot dietil- éterben eldörzsöljük. A szilárd anyagot kiszűrjük és 70 °C-on vákuumban tömegállandóságig szárítjuk. így 2,8 g (46,6%) pseudo- primycin-acetátot kapunk, melynek olvadáspontja 106 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
