202244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vírusellenes hatású purin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202244 B 2 8,54 (1H, s, H-8), 9,34 (1H, s, CHO), 11,30 (1H, széles s, D2O cserélhető, NH). Analízis a C13H10N5O2CI + 0,5 H2O képlet alapján számított: C% 49,92; H% 3,55; N% 22,40; mólsúly 303,0523; talált: ’49,99; 3,37; 22,43; mólsúly 303,0520. c) 2-Amino-9-benziloxi-6-metoxipurin 440 mg (1,60 mmól) 9-benziloxi-6-klór-2-formamido-purin, 1,2 mól nátrium-metoxid, 5,3 ml metanollal és 10 ml metanollal készített elegyét visszafolyató hőmérsékleten 1 órát forraljuk, majd lehűtjük. 4 ml ecetsavat adunk hozzá és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk és kétszer 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat telített sóoldatokkal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagélen oszlopkromatografáljuk, kloroform és metanol 100:1 arányú elegyével eluáljuk. 331 mg (76%) cím szerinti vegyületet kapunk. IR: Vmax (KBr) 3480, 3310, 1625, 1585, 1505, 1485, 1460, 1400 cm'1; 'H-NMR: [(CÖ3)2SO] 3,96 (3H, s, CH3) 5,31 (2H, széles s, D2O cserélhető, NH2), 7,42 (5H, s, Ph), 7,75 (1H, s, H-8). Analízis a C13H13N5O2 képeit alapján számított: C% 57,56; H% 4,83; N% 25,82; mólsúly: 271,1069, talált: 57,18; 4,84; 25,85; mólsúly: 271,1075. d) 9-Benziloxi-2-[(bisz-t-butoxi-karbonil)-amino]-6-metoxi-purin 0,47 g (1,73 mmól) 2-amino-9-benziloxi-6-metoxi-purin 0,57 g (2,60 mmól) di-t-butil-dikarbonát és 100 mg (0,173 mmól) 4-N,N- dimetil-amino-piridin tetrahidrofuránnal készített oldatát visszafolyató hütő alatt 45 percig melegítjük. Hozzáadunk 0,20 g további di-t-butil-dikarbonátot és az oldatot 30 percig forraljuk visszafolyató hütő alatt. Az elegyet lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként kloroform és metanol elegyeit használjuk. 740 mg (91%) cím szerinti vegyületet kapunk. IR: vmax (KBr) 3110, 2990, 1760, 1600, 1485, 1460, 1400 cm’1; ’H-NMR: 5h (CDCI3) 1,50 (18H, s, 6xCH3), 4,15 (3H, s, CH3) 5,45 (2H, s, CH2), 7,35 (5H, s, Ar), 7,65 (1H, s, H-8). e) 2-[(Bisz-t-butoxi-karbonil)-amino]-9-hidroxi-6-metoxi-purin 990 mg (2,10 mmól) 9-Benziloxi-2-[(bisz-t-butoxi-karbonil)- amino]-6-metoxi-purin, 100 mg 10%-os palládiumcsontszén, 25 ml etanol és 25 ml dioxán elegyét 20 °C-on keverjük hidrogén atmoszférában 45 percig. A szuszpenziót ezután leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot szárítva 760 mg (95%) cím szerinti vegyületet kapunk. IR: vmax (KBr) 2990, 2420, 1760, 1740, 1730, 1710, 1605, 1480 cm-, ’H-NMR: 8 h[(CD3)2SO] 1,40 (18H, s, 6XCH3), 4,05 (3H, s, OCH3), 8,05 (1H, s, H-8), 11,8 (1H, széles s, D2O cserélhető, OH). Analízis a Ci6H23NsO6+0,2 EtOH képlet alapján: számított: C% 50,42; H% 6,23; N% 17,66; talált: 50,27; 6,12; 17,70. f) [2-Acetoxi-l-(hidroxi-metil)-etoxi]-dietil-metil-foszfonát 6,1 g (25,2 mmól) a) módszer szerinti [2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etoxi]-dietil-metil-foszfonát 75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 250 mg p-toluol-szulfonsavat és 4,45 ml (35 mmól) trimetil-orto ecetsav-trimetil-észtert adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd 1 ml + 5 csepp 2 mólos sósavat tartalmazó vizet adunk hozzá. További 30 percig keverjük, majd az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklórmetán és etanol 97:3 arányú elegyét használjuk. 5,1 g (71%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen mobilis olaj formájában. IR: vmax (film) 3400, 2980, 2920, 2910, 1740, 1440, 1390, 1370, 1245, 1160, 1120, 1050, 1030, 970, 820, 780 cm'1. ’H- NMR: SH (CDCI3) 1,36 (6H, t, J-7Hz, P(OCH2CH3)2), 2,10 (3H, s, COCH3), 3,65-4,50 (12H, m, P(OCH2CH3)2, OCH2P, OCH2CHCH2OH). Analízis a C10H21O7P képlet alapján: számított: C% 42,25; H% 7,66; mólsúly (izobután C.I.285 MH\ 100%) talált: 41,79; 7,66. g) 9-[3-Acetoxi-2-(dietoxi-foszforil-metoxi)-propoxi]-2-[bisz-(t- butoxi-karbonil)-amino]-6-metoxi-purin 0,49 ml (3,15 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot hozzáadunk 1 g (2,6 mmól) 2-[bisz-(t-butoxi-karbonil)amino]-9-hidroxi-6-metoxi- purin, 0,82 g (3,15 mmól) trifenil-foszfin és 0,74 g (2,6 mmól) [2-acetoxi-l(hidroxi-metil)-etoxij-dietil-metil-foszfonát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 0 °C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és aceton 3:1, majd hexán és aceton 1:1 arányú elegyét végül hexán és aceton 1:3 arányú elegyét használjuk. 1 g (59%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. IR: Vmax (film) 2980, 2940, 1740, 1595, 1490, 1425, 1370, 1280, 1250, 1165, 1120, 1100, 1050, 970, 850, 790 cm'1. ’H-NMR: 5 h[(CÜ3)2SO] 1,22 (2x3H, 2xt, J(7Hz, (OCH2CH3)2), 1,41 (18H, s, 2xC(CH3)3), 2,02 (3H, s, COCH3), 3,75-4,40 (9H, m, (OCH2CH3)2 + OCH2P + CHCH2OAc), 4,08 (3H, s, OCH3), 4,48 (1H, dd, J=6,05 Hz, J-11,27, NOCHb), 4,58 (1H, dd, J(3,3 Hz, J(11,27 Hz, NOCHa), 8,76 (1H, s, H-8). Mólsúly: FAB, tioglicerin mátrix) 648 (MH+, 9%). h) 9-[2-(Dietoxi-foszforil-metoxi)-3-hidroxi-propoxij-guanin (9. példa) 0,28 g 9-[3-acetoxi-2-(dietoxi-foszforil-metoxi)propoxi]-2- [bisz-(t-butoxi-karbonil)-amino]-6-metoxipurin 4 ml metanollal és 1 ml 2 mólos sósavval készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 5 órát forraljuk. Az oldatot lehűtjük, szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk (szilikagélne etanolban előre abszorbeáljuk és diklór-metán és metanol 80:20 arányú elegyével eluáljuk) 0,08 g (47%) 9-[2-(dietoxi-foszforiI- metoxi)-3-hidroxi-propoxi]-guanint kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. A 10. példa szerinti vegyületet a 9. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a fent leírt A módszerrel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
