202244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vírusellenes hatású purin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202244 B 2 Számított: C, 33,01; H, 4,19; N: 24,06% A 6. példa szerinti termék előállítása 9-[2-(dietoxi-foszforil-metoxi)-3-hidroxi-propoxi]-adenin A módszer 0,58 g 1,39 mmól 9-[3-acetoxi-2-(dietoxi-foszforil-metoxi) propoxi]adenin 10 ml metanollal és 1,5 ml (3,0 mmól) 2 mólos sósavval készített oldatát 16 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és szárazra pároljuk. A kapott maradékot etanolban feloldjuk és 0,88-as ammónia-oldatot adunk hozzá, hogy a végső pH 8,5 legyen. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott maradékot szilikagélen kromatrografáljuk. Eluálószer diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegye, majd 92:8, végül 90:10 arányú elegye. A cím szerinti vegyületet halvány-sárga olaj formájában kapjuk. Termelés: 0,42 g 80%. 'H-NMR: 8 H [(CD3)2SO] 1,23 [6,Ht J=7Hz, (OCH:CH3)2], 3,57 (2H, m CH2OH), 3,79 (1H, m, CH), 3,95-4,15 [6H, m OCH2P, (OCH2CH3)2, 4,38 (1H, dd.J=6,6Hz, J-11,27 Hz, NOCHb), 4,54 (1H, dd, J-11.27HZ, NOCHb), 4,54 (1H, dd, J=3,03Hz, J=ll,27Hz, NOCHa), 4,88 (1H, t, D2O cserélhető OH), 7,38 (2H, széles s, D2O cserélhető NH2), 8,15 (1H, s) 8,43 (1H, s). Talált: C, 38,72; H, 6,06; N, 17,50%; C13H22N5O6RI.5H2O számított: C, 38,80; H, 6,01; N, 17,41%. M/z megfigyelt: 375.1306; Ci3H22N506P(M+) számított: 375.1308. B módszer 300 mg 0,65 mmól 9-[3-benziloxi-2-(dietoxi-foszforil-metoxi) propoxijadenin 10 ml 80%-os vizes ecetsavas oldatához 30 g 10%-os palládium csontszenet adunk és az elegyet hidrogénatmoszférában szobahőmérsékleten és nyomáson 8 óra hosszat rázzuk. Az oldatot leszűrjük, a szűrletet lepároljuk. A kapott maradékot szilíciumdioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként először 95:5 arányú diklór-metán - metanol elegyet, majd 90:10 arányú ugyanilyen elegyet használunk. 100 mg 40% cím szerinti vegyületet kapunk. C módszer 0,63 g 1,44 mmól 9-(3-acetoxi-2-(dietoxi-foszforil-metoxi) propoxi)-6-klórpurin 12 ml etanolos ammóniás oldatot lezárt edényben 100 °C-on 5 óra hosszat melegítünk. Lehűtjük szobahőmérsékletre, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és barna szilárd anyagot kapunk. Ezt szilikagélen kromatografáljuk és 90:10 arányú diklór-metán - metanol eleggyel eluáljuk. 0,29 g 9-[3-acetoxi-2-(dietoxi-foszforil- metoxi)propoxi]adeninná és 9-[2-(dietoxi-foszforil-metoxi)-3- hidroxi-propoxijadeninná választjuk külön. Az acetát származékot az A módszer szerint hidrolizáljuk és a hidrolízis termékét egyesítjük a kezdetben kromatografált alkohollal és így 0,30 g 55% halványsárga olaj-formájú cím szerinti vegyületet kapunk. 9. példa - b) eljárás Dietil(l-amino-oxi-metil-2-benzil-oxi-etoxi)metilfoszfonát hidroklorid, N-(karbamoil-ciano)-metil-formimidát-etil-észter 300 ml dietiléter és 200 ml metanol keverékét 20 °C-on 24 órán át keverjük, majd a dietil-étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradék metanolos oldatot 16 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluáláshoz kloroformot, majd kloroform és etanol 19:1 arányú elegyét használjuk. Aceton és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. 5-amino-l-[3-benziloxi-2-(dietoxi-foszforil-metoxi )-propoxi]-4- karbamido-imidazolt kapunk (III. képlet). Ezt előbb 5-(N-benzoil- tiokarbamoil) származékká alakítjuk, majd 5-(N’-benzoil-S- metiltio-karbamoil)-amino-származékká alakítjuk a 200 461 sz. magyar szabadalmi leírás szerint, majd dimetilformamidos ammónia- oldat hozzáadásával az elegyet acélbombában tartjuk 120 °C-on 6 órát. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és vizes nátriumhidroxidban feloldjuk. Az oldatot 3 órán át 100 °C-on tartjuk, lehűtjük, a pH-t sósavval 5-re állítjuk, a csapadékot dietiléterrel mossuk és vizes metanolból kristályosítjuk. 9-[2- dietoxi-foszforil-metoxi)-3-hidroxi-propoxi]guanint kapunk, amely 129-133 °C-on olvad. 10. példa szerinti termék előállítása A módszer a) [2-Benziloxi-1 -(benziloxi-metil)-etoxi]-dietil-metil-foszfonát Száraz sósavgáz buborékoltatunk 25 g (0,092 mól) 1,3-dibenziloxi- propán-2-ol és 2,75 g (0,092 mól) paraformaldehid 100 ml vízmentes diklórmetánnal készített jéggel hűtött oldatán keresztül 1 óra hosszat. A kapott oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szárazra pároljuk és így olajat kapunk. Hozzáadunk 15,7 ml (0,092 mól) trietil-foszfitot és a kapott elegyet 140 °C-on 16 óráig keverjük és melegítjük. A kapott folyadékot etil-acetátban feloldjuk nátrium-hidrogénkarbonát- oldattal mossuk és szárítjuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva mozgékony olajat kapunk, melyet szilícium-dioxidon kromatografálunk eluálószerként hexén és etil-acetát 50:50 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet színtelen mobilis olaj formájában kapjuk. Termelés: 19,7 g (51%). IR: Vmax (film) 3055, 3020, 2900, 2860, 1490, 1470, 1450, 1390, 1305, 1255, 1095, 1050, 1030, 970, 820, 770, 735, 700 cm'1. 'H-NMR: 8h (CDCI3) 1,3 [6H, t, J-Hz, P-(OCH2CH3)2], 3,6 (4H, d, 2xCH2OCH2Ph, 3,8-4,5 (1H, m, CH), 4,5 (2H, d, J=9 Hz, OCH2P), 4,0-4,3 (4H, m, P- (OCH2CH3), 4,55 (4H, s, 2xOCH2Ph), 7,38 (10H, s, 2xPh), Analízis a C22H31PO6 képlet alapján: számított: C% 62,54; H% 7,42; talált: C% 62,75; H% 7,61. Móltömeg 422,1858, megfigyelt (M+) 422, 1864. b) [2-Hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etoxi]-metil-dietil-foszfonát és [2-benziloxi-l-(hidroxi-metil)-etoxi]-metil-dietil-foszfonát 15,5 g (36,7 mmól) [2-benziloxi-l-(benziloxi-metil)-etoxi]- dietil-metil-foszfonát 200 ml oldatához, amely nyomnyi, azaz 1 ml metanolos sósavat tartalmaz, 1,5 g 10%-os palládium-csontszenet adunk. Az elegyet atmoszférikus hőmérsékleten és nyomáson összesen 6 napig kezeljük hidrogénnel. Az oldószert 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
