202244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vírusellenes hatású purin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 202244 B

2

leszűrjük és bepároljuk, így olajat kapunk, melyet szilíciumdioxidon kromatografálunk. Eluálószerként először diklór-metán és metanol 95:5, majd 92:8 arányú elegyét használjuk. Ezután kapjuk a 3,65 g (30% monobenzil-étert és a 2,73 g (30%) dióit.

A diói adatai:

IR: Vmax (film) 3400, 2980, 2940, 1650, 1480,

1445, 1390, 1370, 1295, 1230, 1165, 1120, 1020,

980, 880, 820, 780 cm1.

'H-NMR: 5h[(CD3)2SO] 1,23 (6H, t, J=7Hz, (OCH2CH3)2) 3,25-3,6 (5H, m, CH2CHCH2), 3,94 (2H, d, J-=8,2 Hz, OCH2P), 4,0-4,2 (4H, m, (OCH2CH3)2), 4,56 (2H, széles s, D2Ó cserélhető, 4xOH).

Analízis a C8H20O6P képlet alapján számított móltömeg: 243,0998, talált mólsúly: 243,0986 (M+H+).

A mono-benzil-éter adatai:

IR: vmax (film) 3395, 2980, 2900, 2860, 1475,

1450, 1390, 1365, 1240, 1160, 1090, 1050, 1020,

970, 810, 775 , 730, 695 cm'1.

'H-NMR: 8h[(CH3)2SO] 1,21 1,20 (6H, 2xt, J=7Hz, 7Hz, (0-CH2CH3)2), 3,5-3,7 (5H, m, CH2CHCH2-), 3,95 (2H, e, d, J-8,8 Hz, OCH2P), 4,0 [4H, m, (OCH2CH3)2], 4,49 (2H, s, OCH2Ph), 4,68 (1H, D2O cserélhető OH), 7,2-7,5 (5H, m, Ph). Analízis a C15H25O6P. 0,4 H2O képlet alapján

számított: C% 53,06; H% 7,67;

talált: C% 53,11; H%7,94.

Számított m/z arány 333,1467, talált m/z arány: 333,1472 (M+H+).

c) [2-Benzil-oxi-l-(N-ftálimido-oxi-metil)-etoxi]-dietil-metil- foszfonát

1,82 ml (11,6 mmól) dietil-azodikarboxilátot hozzáadunk 3,5 g (10,5 mmól) [2-benziloxi-l-(hidroximetil)-etoxi]-dietil-metil-foszfonát, 1,72 g (10,5 mmól) N-hidroxiftálimid és 3,04 g (11,6 mmól) trifenil-foszfin 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk 5 napig, majd szárazra pároljuk. A kapott maradékot feloldjuk dietil-éterben és 5 °C-on 16 óra hosszat hagyjuk állni. A kivált trifenil-foszfin-oxid kristályokat leszűrjük és az éterszűrletet szárazra párolva olajat kapunk. Szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 50:50, majd 30:70 majd 20:80 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet 4,1 g mennyiségben 80%-os termeléssel színtelen olaj formában kapjuk.

IR: vmax (film) 3060, 3020, 2980, 2930, 2920,

1970, 1740, 1465, 1450, 1370, 1250, 1190, 1160,

1130, 1100, 1080, 1050, 1030, 970, 870, 820, 780, 740, 700 cm'1.

'H-NMR: 8H(CDCl3) 1,30 (6H, t, J-7Hz,

(OCH2CH3)2), 3,7 (2H, d, J-5Hz, CHCH20CH2Ph), 4,0-4,25 (7H, m, (OCH2CH3)2, OCH2Ph,

CH2CHCH2), 4,36 (2H, m, CH2ON), 4,56 (2H, s, OCH2,Ph), 7,30-7,35 (5H, széles s, Ph), 7,74-7,9 (4H, m, ftálimid aromás H), számított mólsúly 477,1553, talált mólsúly 477, 1548 (M+).

d) (l-Amino-oxi-metil-2-benzil-oxi-etoxi)-dietil-metil-foszfonát

4 g (8,4 mmól) [2-benzil-oxi-l-(N-ftálimido-oximetil)-etoxi]-dietil-metil-foszfonát 40 ml vízmentes

diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten 0,54 ml (10,1 mmól) metil-hidrazint adunk és az elegyet 2 óra hosszat keverjük. Az oldatot leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk éterben és 5 °C-on állni hagyjuk egész éjjel. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot szilícium- dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán és etanol 98:2 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet színtelen olajként kapjuk 2,7 g mennyiségben 92%-os termeléssel.

'H-NMR: 8h (CDCI3) 1,32 1,33 (6H, 2xt, P(OCH2CH3), 3,5-3,65 (2H, m, CH2ONH2), 3,78 (2H, d, CH20CH2Ph), 3,95-41 (3H, m,

OCH2P+CH2CHCH2), 4,1-4,3 (4H, m, P-(OCH2CH3)2, 4,53 (2H, s, OCH2Ph), 5,0-6,0 (2H, széles, s, D20 cserélhető, NH2), 7,27—7,35 (5H, m, aromás H). Analízis a C15H26NO6P képlet alapján számított mólsúly 347,1498, talált mólsúly 347,1516 (M+).

e) 6-[3-Benzil-oxi-2-(dietoxi-foszforil-metoxi)-propox i-amino] -4-klór-2,5 -diformamido-pirimidil

650 mg (2,74 mmól) 4,6-diklór-2,5-diformamidopirimidin, 950 mg (2,74 mmól) (1-amino-oxi-metil- 2-benzil-oxi-etoxi)-dietil-metil- foszfonát és 0,95 ml (5,5 mmól) diizopropil-etil-amin 12 ml diglimmel készített elegyét 100 °C-on melegítjük 2,5 órán át. Az elegyet lehűtjük, az oldószert lepároljuk, olajos maradékot kapunk, melyet szilíciumdioxidon eluálunk. Eluálószerként diklór- metán és etanol 97:3 arányú elegyét használjuk. 800 mg (54%) sárga habot kapunk.

'H-NMR: 8 H[(CD3)2SO] 1,21 (6H, 2xt, P(OCH2CH3)2), 3,5-3,7 (2H, m, CH20CH2Ph), 3,75- 4,2 (9H, m (OCH2CH3)2+ +OCH2CH+OCH2P), 4,51 (2H, s, OCHiPh), 7,25-7,5 (5H, m, Ph), 8,15 (1H, s, CHO), 9,26 (1H, széles s, CHO), 9,44+ +10,88 (3H, széles s, D20 cserélhető NH + 2x NHCHO).

Analízis a C2iH29N508PCl képlet alapján:

számított: C% 46,32; H% 5,61; N% 11,94;

talált: 46,20; 5,35; 12,83.

Móltömeg: 545 (M+).

f) 9-[3-Benzil-oxi-2-(dietoxi-foszforil-metoxi)-propoxi]-6-klór-2-formamido-purin

760 mg (1,4 mmól) 6-[3-benziI-oxi-2-(dietoxi-foszforil-metoxi)- propoxi-amino]-4-klór-2,5-diformamido-pirimidin 2 ml dietoxi- metil-acetáttal készített oldatát olajfürdőn 120 °C-on 2 órát keverjük és melegítjük. Lehűtjük szobahőmérsékletre, majd az oldószert lepároljuk és a maradékot feloldjuk 10 ml metanolban és 1 ml 0,880 ammóniában. 15 perc múlva szobahőmérsékleten az oldatot szárazra pároljuk. Az oldatot szilikagélen kromatografáljuk. Diklór-metán és etanol 98:2 arányú elegyét használjuk eluálószerként. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk 550 mg mennyiségben, termelés 75%.

IR: Vmax (film) 3400, 3220, 3110, 2980, 2900, 1710, 1610, 1580, 1510, 1475, 1440, 1385, 1330, 1240, 1160, 1140, 1095, 1050, 1020, 980, 920, 820, 780, 740, 700 cm'1.

'H-NMR: Sh [(CD3)2SO] 1,20 1,21 (6H, 2xt, P-(OCH2CH3)2), OCH2P, P- (OCH2CH3)2), 4,52 (2H, s, OCH2Ph), 4,45-4,65 (2H, m, N-OCH2), 7,25-7,40

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7