202244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vírusellenes hatású purin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202244 B 2 megfelelő szerves vagy szervetlen savval történő reagáltatással. A találmány kiterjed olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására is, ahol R3 hidroxi-metil-csoportot jelent, ebben az esetben az R3 helyén védett hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületekről a védőcsoportot el kell távolítani. Ilyen előnyös védőcsoporteltávolítási módszerek mint említettük, kiterjednek a benzil-acetát vagy t-butil-dimetil-szilil-csoport eltávolítására. A találmány olyan vegyületek előállítására is kiterjed, ahol R5 és Ró egyidejűleg hidrogénatom és ennél az eljárásnál az R5 és Ró helyén azonos alkilcsoportot vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó vegyületek észtermentesítéséről van szó. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak vírusok által okozott fertőzések, például herpeszvírusok, például herpesz szimplex 1 típusú, herpesz szimplex 2 típusú, varicella-zoszter-vírus, Epstein-Barr vírus, citomegalovírus, lentivírusok, például visna vírus és humán immunhiányos vírus által okozott fertőzések kezelésére. A vegyületek a tumorogén vírusok inhibitoraiként is alkalmazhatók és/vagy alkalmasak neoplasztikus betegségek, azaz rák kezelésére is. A találmány szerint előállított vegyületeket gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk oly módon, hogy egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy segédanyagokkal összekeverünk. A készítményt humán alkalmazásra orálisan adagolhatjuk szirup, tabletta vagy kapszula formájában. Ha a készítményt tabletta formájában állítjuk elő, alkalmazhatunk bármilyen szilárd készítményekhez megfelelő hordozót, például magnézium-sztearátot, keményítőt, laktózt, glükózt, lisztet és krétát. A készítmény fogyasztható kapszula formájában is lehet, például zselatinkapszula formájában vagy pedig szirup formájában, oldat vagy szuszpenziók formájában. A megfelelő folyékony hordozók közé tartozik az etanol, a glicerin, a fiziológiai sóoldat és a víz, melyhez ízesítőket vagy színezékeket adagolunk, hogy szirupot kapjuk. A vegyületeket steril folyékony hordozóval is összekeverhetjük injekciós kiszerelés céljából. A készítmény készülhet topikális alkalmazásra is bőrre vagy szemre történő alkalmazás esetén. A bőrre történő alkalmazás esetén a készítményt krém, emulzió vagy kenőcs formájában állíthatjuk elő. Az ilyen készítmények jól ismertek az irodalomból és előállításuk gyógyszerek és kozmetikumok standard könyveiben található, például Harry’ s Cosmeticology, Leonard Hill Books and the British Pharmacopaeia. A szemkészítményeknél ismert szemcseppkészítményt állíthatunk elő vagy pedig kenőcsöt. Előnyös, hogyha a találmány szerint előállított készítményt egységdózis fonalában vagy más formában egyszeri dózisban adagoljuk. Megfelelő dózisegység tartalmazhat 50 mg-tól 1 g hatóanyagot, például 100-500 mg-ot. A dózisokat naponta 1-4-szer vagy rendszerint 2 vagy 3-szor adagoljuk. A vegyület hatásos dózisa általában 1-20 mg/testtömegkg naponta vagy még inkább 2-10 mg/kg naponta. A fent megadott dózisszinteken nincs elfogadhatatlan toxikológiai hatás. A találmány szerint humán vagy állatgyógyászatban is alkalmazhatjuk a készítményt vírusfertőzések kezelésére oly módon, hogy hatásos nemtoxikus mennyiségben adagoljuk az (I) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját. A találmány további részleteit az alábbi példákkal és az intermedierek előállítását a következő előállítási példákkal szemléltetjük. Példák A következő vegyületeket a fenti módon állítjuk elő: Példa- Rí szám R2 R3 R4 O.p. °c 1 nh2 H H P(0)(OEt)2 74-76 2 NH2 H H P(0)(OEt)2 241-244 3 OH NH2 H P(0)(OEt)2 176-178 4 OH NH2 H P(0)(OH)2 275-278 5 OH nh2 H P(0)(OH)(OEt) 244-246 6 NH2 H CH2OH P(0)(OEt)2 halványsárga olaj 7 NH2 H CH2OH P(0)(OH)2 197-203 8 NH2 H CH2OH P(0)(OH)(OEt) 90-95 9 OH NH2 CH2OH P(0)(OEt)2 129-133 10 OH NH2 CH2OH P(0)(OH)2 >300 11 NH2 NH2 H P(0)(OEt)2 139-141 12 NH2 nh2 H P(0)(OH)2 >300 13 Cl NH2 H P(0)(OH)2 190-195 14 OCH3 NH2 H P(0)(OH)2 fehér szilárd anyag 15 OH NH2 (c) képletű csoport fehér amorf szilárd anyag 16 NH2 NH2 CH2OH P(0)(OH)2 krémszű szilárd anyag A 2. példa szerint 9-[2-(foszfono-metoxi)etoxi]adenin előállítása 0,63 g 1,83 mmól 9-[2-(dimetoxi-foszforil-metoxi)-etoxi]adenin 10 ml vízmentes diklórmetános oldatához 1,45 ml 11 mmól trimetil- szilil-bromidot adunk és az oldatot 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 10 ml metanolban feloldjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot metanolban ismét feloldjuk és az oldószert lepárolva szilárd maradékot kapunk. Metanol és aceton elegyéből kristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet metanol és víz elegyéből átkristályosítunk és így 0,24 g 45% cím szerinti vegyületet kapunk, amely 241-244 °C-on olvad. UV: X max (EtOH) 259nm (e 13,500); IR: v (KBr) 3428, 3312, 3084, 1685, 1644, 1612, 1484, 1462, 1455, 1336, 1294, 1278, 1255, 1215, 1195, 1104, 1060, 1046, 1033, 955, 934, 892 cm’1. *HNMR: 8 [(CD3)2SO] 3,64 (2H, d, J-8,2 Hz, OCH2P), 3,82 (2H,m,N- OCH2CH2O), 4,50 (2H, m, NOCH2CH2), 7,42 (2H, br.s, D2O cserélhető NH2), 8,15 (lH,s,H-8), 8,38 (lH,s,H-2) 10,0-4,5 (2H, széles, D2O cserélhető PO(OH)2). Talált: C, 32,84; H, 4,41; N: 23,74%. C8H12N5O5P. H2O 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
