202244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vírusellenes hatású purin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202244 B 2 b) Rí’ helyén klóratomot tartalmazó vegyületet Rí helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületté alakíthatunk hidrolízissel vizes ásványi sav, például sósav segítségével még előnyösebben szerves sav, például hangyasav alkalmazásával magasabb hőmérsékleten, előnyösen 70-150 °C különösen 100 °C körüli hőmérsékleten. c) Rí’ helyén klóratomot tartalmazó vegyületet Rí helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületté alakíthatunk ammóniával történő kezeléssel, rövid szénláncú alkanolban, például etanolban, vagy metanolban, autoklávban 100 °C-on, kb. 7 óra hosszat vagy pedig nátrium-azidos kezeléssel dimetil- formamidban (ilyenkor Ri-N3 intermedier keletkezik), majd ammónium-formiáttal redukáljuk palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében metanolban. d) Rí’ helyén alkoxicsoportot, például metoxicsoportot tartalmazó vegyületet Rí helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületté alakíthatunk a következő irodalmi helyen leírt módszerrel: D. R. Haines, J. Med. Chem. 1987, 30, 943 és K. K. Ogilvie és H. R. Hanna, Can. J. Chem. 1984, 62 2702. e) Rf helyén védett aminocsoportot, például tritilaminocsoportot tartalmazó vegyületet aminocsoportot tartalmazó vegyületté alakíthatunk vizes ecetsavas kezeléssel, előnyösen 80%-os ecetsav alkalmazásával, kb. 80 °C-os hőmérsékleten. Rí’jelentése ftálimidocsoport, melyet úgy alakíthatunk aminocsoporttá, hogy metil-hidrazinnal vagy hidrazinnal kezeljük inert oldószerben, például diklór-metánban szobahőmérsékleten. R2-R2 a) Az R2’ védett aminocsoport a forrnilaminocsoport lehet, melyet R2 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületté alakíthatunk hidrolízissel. R.V-R.3 a) R3 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó vegyületet R3 helyén aciloxi-metil-csoportot tartalmazó vegyületté alakíthatunk ismert acilezési módszerekkel. b) R3’ lehet védett hidroxi-metil-csoport és ezt R3 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó vegyületté alakíthatjuk ismert módon a védőcsoport eltávolításával. A védőcsoportokra és eltávolításukra megfelelő példák találhatók a 242482. számú európai szabadalmi bejelentésben. Különösen alkalmas védőcsoport a benzilcsoport, melyet katalitikus hidrogénezéssel lehet eltávolítani palládiumcsontszén katalizátor és 80%-os ecetsav alkalmazásával az acetálcsoportot savas hidrolízissel két mólos sósavval etanolban lehet eltávolítani vagy pedig a t-butil-dimetil-szilil-csoportot 90 °C-on 80%-os ecetsavval távolíthatjuk el. R4-R4 a) Ha R5 és Rő R4 jelentésében hidrogénatomtól eltérő, akkor ezek hidrogénatommá alakíthatók észterlehasítószerrel, például trimetil-szilil-bromiddal, aprotikus oldószerben, például diklór-metánban vagy dimetil- formamidban szonahőmérsékleten (lásd C.E. McKenna és társai J.C.S. Chem. Comm., 1979, 739.). Ha R5 és Rö közül az egyiket szelektíven akarjuk hidrogénné alakítani, akkor ezt hidroxidionnal végezhetjük Rabinowitz JACS 1960, 82, 4564. szerint. b) R4’ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet R4-gyé alakíthatunk, QR4 általános képletű vegyülettel történő kezeléssel, ahol Q jelentése kilépő csoport és R4 jelentése a fenti. Q előnyösen toziloxicsoportot jelent. A reakció feltételei i) előzetes alkoxiképződés bázis alkalmazásával, például nátriumhidrid alkalmazásával aprotikus oldószerben péládul dimetilszulfoxidban; ii) reakció QR4- gyei szobahőmérsékleten. A reakció leírása megtalálható A. Holy és társai Collect. Czech. Chem. Comm. 1982, 47, 3447. Ebben az esetben R5 és Ró eltérő hidrogénatomtól. c) R4’ lehet hidrogénatom, melyet átalakíthatunk, ha R.3 hidroxi-metil-csoport, R4 CH2PO(OH)(ORí) csoporttá, ha CICH2PCI2- vei kezeljük, majd bázissal, végül OR5-tel, a. Holy és társai módszere szerinti: Czech. Chem. Comm. 1985, 50, 1507; ibid 1987, 52, 2775. A fenti konverziók bármilyen sorrendben végbemehetnek és a kívánt (I) általános képletű vegyülethez vezetnek. A (II) általános képletű intermediereket a megfelelő (VI) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő (V) általános képletű vegyület segítségével, ahol Z jelentése hidroxilcsoport a 242482. számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módszerek szerint mégpedig oly módon, hogy (V) általános képletű vegyületet, ahol Z hidroxilcsoport ftálimidoxi- származékká alakítjuk, majd metil-hidrazinnal reagáltatjuk az alábbiakban részletezett 1. és 4. előállítási példa szerint. A (VI) általános képletű vegyület, ahol Rí’ klóratomot jelent és R2 aminocsoportot, ismert vegyület: Temple és társai J. Org. Chem., 40 (21), 3141, 1975. Az Rí’ helyén klóratomot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület kereskedelmi forgalomban hozzáférhető vegyület. A (ül) általános képletű intermediereket a 242482. számú európai szabadalom szerint állíthatjuk elő. A (IV) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű vegyületből állítjuk elő, ahol 5-aminocsoportot képezünk, R90NH2-vel történő reagáltatással, ahol R9 védőcsoportot jelent és (VII) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet dietoxi-metil-acetáttal ciklizálhatunk, így kapjuk a (IV) általános képletű vegyületet, ahol a hidroxilcsoport védett. R9 előnyös jelentése benzilcsoport, melyet hidrogénezéssel eltávolíthatunk, valamint a tetrahidropirán-2-ilcsoport, melyet 80%-os ecetsavas kezeléssel távolíthatunk el szobahőmérsékleten. A (V) általános képletű intermedierek - ahol Z jelentése hidroxilcsoport - ismert vegyületek vagy ismert módon a szerkezetileg hasonló vegyülete előállításának analógiájára állíthatók elő. Ha R3 hidroxi-metil-csoport az (I) általános képletű vegyületben, az (V) általános képletű intermedier szintézise, ahol Z hidroxilcsoportot jelent, magába foglalja a Z helyén védett hidroxilcsoportot és R3 helyén védett hidroxi- metil-csoportot tartalmazó intermedier szelektív védőcsoport mentesítését, például a 4b előállítási példában leírt módon. A (II), (III) és (V) általános képletű intermedierek ahol Z amino-oxi-csoporttal van helyettesítve és ahol R4f és R4 jelentése a fenti, új vegyületek. A (IV) általános képletű vegyületek, ahol R]’ klóratom és R2’ hidrogénatom szintén új vegyületek. A gyógyászatiig elfogadható sókat ismert módon állíthatjuk elő savaddíciós sók esetében, például a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
