202242. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás telítetlen aminosav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202242 B 2 Az előzőekben említett reakciókat standard-módszerek szerint hígítószerek, előnyösen olyanok, melyek a reagensekkel szemben inertek és azokat oldják, katalizátorok, kondenzálószerek, illetve más szerek jelenlétében vagy ezek nélkül és/vagy inertgáz atmoszférában, csökkentett hőfokon, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forrpontján, atmoszférikus nyomáson vagy növelt nyomáson végezzük. A találmány magába foglalja az eljárás azon kiviteli módjait is, melyek során (egy tetszőleges lépésben nyert közbenső terméket használunk kiindulási anyagként és a hiányzó eljárási lépéseket hajtjuk végre, vagy az eljárást egy tetszőleges lépésben megszakítjuk, vagy. melyek során a kiindulási anyagokat a reakció-körülmények között képezzük, vagy ahol) a reakciókomponenseket sóik vagy tiszta optikai antipódjaik alakjában alkalmazzuk. Főként olyan kiindulási anyagokat kell használnunk ezeknél a reakcióknál, melyek a bevezetőben különösen előnyösnek említett vegyületekhez vezetnek. A leírásban ismertetjük az új kiindulási anyagok előállítását is. A kiindulási anyagok és a módszerek megválasztásától függően az új vegyületeket a lehetséges optikai izomerek egyike vagy ezek keveréke alakjában nyerjük, például az asszimmetrikus szénatomok számától függően tiszta optikai izomerekként, (antipódokként) vagy az optikai izomerek keverékeként, például racemáttokként vagy diasztereomerek elegyeként nyerhetjük, melyekből az antipódok kívánt esetben elkülöníthetők. A keletkezett diasztereomer és racemát elegyeket az alkotórészek fizikai-kémiai tulajdonságainak különbözősége alapján az önmagában ismert módon választhatjuk szét a tiszta izomerekre, diasztereomerekre vagy racemátokra. Ez az elválasztás történhet például kromatográfiával és/vagy frakcionált kristályosítással. A keletkezett racemátokat (racém diasztereomerek) az optikai antipódokra az ismert módszerek szerint választhatjuk szét, például egy optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítással, mikroorgazizmusok segítségével, illetve enzimkatalizátorokkal, szabad vagy immobilizált alakuakkal, vagy egy savas végterméket optikailag aktív bázissal reagáltatva, melyek a racém savval sókat képeznek és az ily módon nyert sókat például különböző oldhatóságuk alapján a diasztereomerekre bonthatjuk, melyekből az antipódok megfelelő szerekkel felszabadíthatók. A bázikus racém termékeket szintén szétválaszthatjuk az antipódokra, például diasztereomer sóiknak elválasztásával, például d- vagy 1-tartarátjaik frakcionált kristályosításával. Bármely racém közbenső termék vagy kiinduklási anyag hasonló módon választható szét. Végül a találmány szerinti vegyületeket szabad alakban vagy sóik alakjában nyerjük. Bármely keletkezett bázis megfelelő savaddíciós sóvá alakítható, előnyösen egy gyógyászatiig elfogadható sav vagy anioncserélő-készítmény felhasználásával vagy egy keletkezett sót a megfelelő szabad bázissá alakíthatunk, például egy erősebb bázis, például egy fémvagy ammóniumhidroxid, vagy egy bázisos só, például alkálifémhidroxid vagy -karbonát, vagy egy kationcserélő-készítmény felhasználásával. Valamely (I) általános képletű vegyületet a megfelelő fém- vagy ammóniumsóvá is átalakíthatunk. Ezeket vagy más sókat, például pikrátokat a keletkezett bázisok tisztítására is használhatunk. A bázisokat sóikká alakíthatjuk át, a sókat elválaszthatjuk és a bázisokat a sókból felszabadítjuk. Az új vegyületek szabad alakja és sóalakja közötti szoros rokonságra tekintettel, ha ebben a bejelentésben egy vegyületet említünk, ez ennek a vegyületnek egy megfelelő sóját is magába foglalja, feltéve, hogy ez az adott körülmények között lehetséges vagy ésszerű. A vegyületeket, ideértve sóikat is, hidratáljuk alakjában, vagy más, kristályosításuknál használt oldószert magukba zárva is nyerhetők. A találmány szerinti gyógyászati készítmények enterális, például orális vagy rektális és parenterális adagolásra alkalmasak, emlősök esetén, ideértve az embereket is, és olyan megbetegedések kezelésére vagy megakadályozására alkalmasak, melyek NMDA- receptorok blokkolására vezethetők vissza, ilyenek például a cerebrális isémia, izomgörcsök (spasticitás), rángások (epilepszia), félelmi vagy mániás állapotok. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyület vagy valamely sója gyógyászatiig hatásos mennyiségét egymagában vagy egy vagy több gyógyászatiig elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A gyógyászatiig aktív vegyületek olyan gyógyászati összetételek előállításánál használhatók, melyek a hatásos mennyiséget egymagában vagy töltő- vagy hordozóanyagokkal, melyek enterális vagy parenterális adagolásra alkalmasak - együtt tartalmazzák. Előnyösek a tabletták és zselatin kapszulák, melyek az aktív alkotórészt a) hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel, b) csúsztató anyagokkal, például szilíciumdioxiddal, talkummal, sztearinsavval, ennek magnéziumvagy kalciumsójával és/vagy polietilénglikollal; tabletták esetén c) kötőanyagokkal, például magnézium-alumínium-szilikáttal, keményítő pasztákkal, zselatinnal, traganttal, metilcellulózzal, nátriumkarboxi-metilcellulózzal és/vagy polivinil-pirrolidonnal; kívánt esetben d) szétesést elősegítő, illetve dezintegrációs szerekkel, például keményítőkkel, agarral, alginsavval vagy ennek nátriumsójával vagy habosodé keverékkel és/vagy e) abszorbciós anyagokkal, színező, ízesítő vagy édesítő anyagokkal együtt irtalmazzák. Az injekciózható készítmények előnyösen izotonikus vizes oldatok vagy szuszpenziók és a kúpok előnyösen egy zsíremulzióból vagy szuszpenzióból előállítottak. Ezek az összetételek sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokkal, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy puffert tartalmazhatnak. Ezen kívül irtalmazhatnak még más gyógyászatiig értékes anyagokat is. Ezek a készítmények a szokásosan előforduló keverő-, granuláló- és bevonómódszerekkel állíthatók elő és körülbelül 0,1-100%, előnyösen körülbelül 1-50% aktív alkotórészt tartalmaznak. Egy 50-70 kg-os emlős egyszeri adagja körülbelül 1-500 mg, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
