202242. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás telítetlen aminosav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202242 B 2 előnyösen körülbelül 10-500 mg aktív alkotórészt tartalmaz. A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban és az összes alkotórészt tömegrész alakjában adtuk meg. Amennyiben másképp nem említjük, az összes bepárlást csökkentett nyomáson, előnyösen körülbelül 2- és 13 Kilopascal (kPA) nyomáshatárok között végezzük. 1. példa E-2-Amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsav--etilészter a) 5-(2-Propenil)-2-oxazolin-4-karbonsav-etilészter V) 200 ml benzolba 1,6 vörös réz(I)oxidot teszünk. Ehhez a szuszpenzióhoz erőteljes keverés közben 140 g izociánecetsav-etil-észter és 105 g frissen desztillált metakrolenil 200 ml benzollal készített oldatát csepegtetjük 10 pec alatt. A reakció hőmérsékletét eközben jéggel hűtve 30-32 “C-on tartjuk. A hozzáadás befejezése után az exoterm reakció befejeződéséig a hőmérsékletet 30-32 °C-on tartjuk, majd az elegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. A felesleges réz(I)oxidról leszűrve a szűrletet vákuumban 30 “C-on bepároljuk. A maradékhoz 600 ml étert adunk, majd Celiten keresztül szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. így az 5-(2-propenil)- 2-oxazolin-4-karbonsav-etilésztert nyerjük, színtelen, olajos anyag alakjában, mely 5 Pa nyomáson 110— 130 “C-on forr. b) E-2-Formil-amino-3-hidroxi-4-metil-4-penténsav-etilészter (2) Az 5-(2-propenil)-2-oxazolin-4-karbonsav-etilészter 139 g-ját 70 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 27,4 g vizet és 3,5 g trimetilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet 62 órán át keverjük 65-70 °C-on és lehűtés után 200 ml diklórmetánban felvesszük. Az oldatot 200 g magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamardó viszkózus olajos anyagot oszlopkromatografálva (szilikagélen: 3:2 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluálva) nyerjük a 2-formil-amino-3-hidroxi-4-metil-penténsav-etilésztert diasztereomer elegyként. Olvadáspontja 67 “C. c) E-2-Formil-amino-4-metil-5-diizopropil-foszfono-3-penténsav-etilészter (3) 40,20 g nyers 2-formil-amino-3-hidroxi-4-metil-4- penténsav-etilészter 600 ml 1,2-diklóretánnal készített oldatához 20 “C-on, argonatmoszférában 18,6 ml tionil-bromidot csepegtetünk 5 perc alatt (enyhe hűtés közben); a rekacióelegyet két órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 400 ml vizet adunk hozzá, úgy, hogy az első 50 ml-t lassan csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 percen át alaposan keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és háromszor mossuk jeges vízzel és egyszer jég-telített kálium-hidrogén-karbonát-oldat keverékkel (pH körülbelül 7,5). Ezután nátriumszulfát felett szárítjuk és az 1,2-diklóretánt 35 “C-on vákuumban ledesztilláljuk. így közbenső termékként a nyers bromidot kapjuk, melyhez szobahőmérsékleten 160 ml triizopropil-foszfitot adunk, majd 75 “C-os fürdőhőmérsékleten vákuumban (körülbelül 13 kPa) 17 órán át keverjük. Ezután a triizopropil-foszfít felesleget és más illékony mellékterméket nagyvákuumban ledesztilláljuk (fürdőhőmérséklet 90 °C). A maradékot tízszeres mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk (szemcsenagyság: 0,04- 0,06 mm), eluálószerként etilacetátot használunk. így az E-2-formil-amino-4-metil-5-diizopropil-foszfono-3- penténsav-etilésztert nyerjük halványsárga mézszerű anyag alakjában. IR (CH2CI2): 3410 (NH); 1740 (CO-észter); 1690 (CO-amid); 1235 (P-O); 980-1015 (P-O-C). d) E-2-Amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsav-etilészter (4) 25,42 g E-2-formil-amino-4-metil-5-diizopropilfoszfono-3- penténsav-etilészter 102 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához argon atmoszférában 20 °C-on 56,7 ml trimetil-bróm- szilánt csepegtetünk 15 perc alatt. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 15 perc alatt 102 ml etanolt csepegtetünk hozzá és az egészet további 20 órán át keverjük. Ezután a tiszta reakcióoldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot háromszor 100-100 ml toluollal bepároljuk. Az olajos maradékot 102 ml etanolban oldjuk és 102 ml propilénoxid 102 ml etanollal készített oldatához csepegtetjük. A kristályos anyagként kiváló terméket 2 óra múlva (szobahőmérsékleten) szűrjük, etanollal és éterrel mossuk. Ezután 4 órán át szárítjuk 80 “C-on nagy vákuumban. így az E-2-amino-4-metil- 5-foszfono-3-penténsav-etilésztert nyerünk analitikai tisztaságban. A termék 212 “C-on olvad bomlás közben. 2. példa E-2-Amino-4-metil-5-fos:fono-3-penténsavetilészter a) E-2-formil-amino-4-metil-5-dimetil-foszfono-3- pentén-sav-etilészter (7) 100,5 g 2-formiI-amino-3-hidroxi-4-metil-4-penténsav-etilésztert oldunk 1,5 liter diklórmetánban 20- 25 “C-on 47 ml tionilbromidot csepegtetünk hozzá és egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez 750 mí vizet adunk és 10 percen át erőteljesen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, 1 liter jeges vízzel, 1 liter 1 n káliumhidrogénkarbonát oldattal és mégegyszer 1 liter vízzel extraháljuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így keletkezett E-5-bróm-2-formil-amino-4-metil-3- penténsav-etilészterhez, mely sárga, olajos anyag, közvetlenül 50 ml trimetil-foszfitot adunk és 15 órán át, 70 °C fürdőhőmérsékleten és körülbelül 15 kPa nyomáson keverjük. A reakcióelegyet 30 percen át vízsugárszivattyús vákuumban és egy órán át nagyvákuumban, 40-50 °C-on gázmentesítjük. A keletkezett terméket 600 ml vízben felvesszük és háromszor extraháljuk 500-500 ml etilacetáttal. Az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk 300-300 ml vízzel. Az összes vizes fázist egyesítjük, nátriumkloriddal telítjük és háromszor extraháljuk 500-500 ml diklórmetánnal. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket szilikagélen (etilacetát-izopropanol 7:2 arányú eleggyel eluálva) kromatografáljuk. így az E-2-formilamino-4-metil-5-dimetil-foszfono-3- penténsav-etilésztert nyerjük, sárga, olajos anyag alakjában. 'HNMR (DMSO): 1,82 (d, 3H, 4-CH3), 2,69 (d, 2H), 5,03 (m, 1H), 5,32 (m, 1H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
