202242. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás telítetlen aminosav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202242 B 2 e) (4R)-2,2-Dimetil-4-[5 ’-di(2-propil)-foszfonopentenil]-oxazolidin-3-karbonsav-terc-butilészter (5) 19,9 g a d) pontban leírtak szerint előállított 4 bromid 60 ml triizopropil-foszfittal készített oldatát 100 mbar nyomáson 20 órán át melegítjük 130- 135 “C-on. A felesleges reagenst 60 “C-on, 0,1 mbar nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 250 g szilikagélen kromatografáljuk. 1:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluálva 20,6 g 5 /oszfonsavésztert nyerünk. [alfa]D—8,6“ (c-0,8, CHCb). Elemanalízis a C21H40NO6P összegképlet alapján: számított: C 58,18; H 9,30; N 3,23; P 7,15%; mért: C 57,4; H 9,3; N 3,2; P 7,5%. f) N-[(2R)-l-Hidroxi-7-(diizopropil-foszfono-hept-3-én-2-il]-karbaminsav-terc-butilészter (6) 20,6 g, az e) pontban leírtak szerint előállított 5 vegyület 800 ml metanollal készített oldatát 30 g Amberlyst®-15 jelű (H+-alakú) ioncserélővel 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután szűrjük, metanollal mossuk, bepároljuk és a maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk. Etilacetáttal eluálva 14,8 g 6 vegyületet kapunk. [alfa]D= -3,60 (c-1,5, CHCI3). Elemanalízis a C18H36NO6P összegképlet alapján: számított: C 54,95; H 9,22; N 3,56; P 7,87%; mért: C 53,6; H 9,0; N 3,4; P 9,0%. g) (2R)-2-terc-Butoxi-karbonil-amino-7-diizopropil-foszfono-3-hepténsav (7) 7,4 g, az f) pontban leírtak szerint előállított 6 alkohol 300 ml acetonnal készített oldatához 0- 2 °C-on, 20 perc alatt 15 ml olyan oldatot csepegtetünk, mely krómtrioxidra 3,25 mólos és kénsavra 5,29 mólos. Ezután 2 órán át keverjük 0-2 “C-on, 4 órán át szobahőmérsékleten és 30 ml izopropanolt, 300 ml etilacetátot és 200 ml 20%-os nátriumklorid oldatot adunk hozzá. A vizes fázist háromszor 250- 150 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk és 16:10:1 arányú hexán-etilacetát-ecetsav eleggyel eluáljuk. így 4,55 g 7 savat kapunk, [alfajD- -24,9° (c- 0,8, CHCI3). h) (2R)-2-Amino-7-foszfono-3-hepténsav (<$) 3,1 g 7 sav és 3 ml N.O-bisz-trimetil-szilil-acetamid 200 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 3,5 ml trimetil-bróm-szilánt adunk hozzá és 30 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az illékony alkotórészeket lepároljuk, a maradékot 50 ml diklórmetánban felvesszük és 0-2 “C-on 250 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és nagyvákuumban 10 ml térfogatúra pároljuk be. 20 ml Dowex® 50 Wx8 jelű ioncserélőn kromatografáljuk és vízzel eluáljuk. Az eluátumot liofilizáljuk. így 1,04 g 8 vegyületet nyerünk, amorf por alakjában. [alfajD- -65,2° (c-1, H2O). 13C-NMR (75 MHz, D20): 172,8 (CO2H); 140,3 (C(4)); 122,2 (C(3)); 56,4 (C(2)); 33,3 (d, J—17, C(5)); 27,3 (d, J-134, C(7)); 22,6 (J-4~, C(6)). A termék egy kis mennyiségét az enantiomer tisztaságvizsgálatához (R)-(+)-metoxi-trifluor-metilfenil-ecetsavkloriddal és ezt követően diazometánnal amid-trimetilészterré alakítjuk. 'H-NMR-analízis (300 MHz): az OCH3-jelek integrálásával a következő eredmény adódott 295% (2R)-izomer (3,54 ppm) és <5% (2S)-izomer (3,37 ppm). 8. példa (2R)-2-Amino-4-fluor-5-foszfono-3-penténsav (7) a) (4R)-4-(2’-Karbometoxi-2’-fluor-vinil)-2,2-dimetil-oxazoíidin-3-karbonsav-terc-butilészter (1) 13 g cinkporból és 2 g réz(I)kloridból, valamint 8,2 g (4S)-2,2-dimetil-4-formil-oxazolidin-3-karbonsav-terc-butilészter (előállítása a 5c) példa szerint történik) 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 4,1 g ecetsavval készített oldatából előállított szuszpenzióhoz keverés és melegítés közben 8,1 g diklór-fluorecetsav-metilésztert adunk, argonatmoszférában. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd hagyjuk lehűlni, ezután dietiléterrel hígítjuk, Celit®-en keresztül szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként _ 19:1 arányú hexán-etilacetát elegyet használunk. így 5,07 g 1 vegyületet nyerünk. Tömegspektrum(meződeszorpció): 303 (M+); *H-NMR (60 MHz, CDCI3): többek között 5,93 (dxd, J- 31 és 8,5 H-C(l’)). b) (4R)-2,2-Dimetil-4-(2’-fluor-3’-hidroxi-propenil)-oxazolidin-3-karbonsav-terc-butilészter (2) Az a) pontban leírtak szerint előállított l észter 4,9 g-ját 160 ml vízmentes dietiléterben oldjuk és 0-5 “C- on 39 ml 1 mólos, hexános, diizobutil-alumíniumhidrid oldatot csepegtetünk hozzá. Ezután egy órán át keverjük 0-5 °C-on, 80 ml etilacetátot és 25 ml 2 n nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá, eközben a hőmérsékletet 25 °C-on tartjuk. 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten, 50 g nátriumszulfátot adunk hozzá, szűrjük és etilacetáttal mossuk. A szűrletet nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, a maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 3:1 arányú hexán-etilacetát elegyet használunk. így 3,7 g 2 vegyületet kapunk. [alfajD— +2,5“ (c-2,5, CHCI3). Elemanalízis a C13H22NO4F összegképlet alapján: számított: C 56,72; H 8,06; N 5,09%; mért: C 56,2; H 8,2; N 5,1%. c) (4R)-4-(3’-Bróm-2’-fluor-propenil)-2,2-dimetiloxazolidin-3-karbonsav-terc-butilészter (3) 3.7 gab) pontban leírtak szerint előállított 2 alkohol 200 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához 0-2 “C-on, 10 perc alatt 6,63 g tetrabrómmetánt és 5,24 g trifenil-foszfint adunk. A reakcióelegyet 15 órán át keverjük 0-2 “C-on, majd bepároljuk, a maradékot 80 ml etilacetátban felvesszük, szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, és 4:1 arányú hexánetilacetát eleggyel eluáluníc. így 3,7 g 3 bromidot nyerünk. [alfajD- +12,7“ (c-1, CHCI3). Elemanalízis a Ci3H2iNBrPC>3 összegképlet alapján: számított: C 46,17; H 6,26; N 4,14%; mért: C 46,4; H 6,3; N 4,2%. d) (4R)-2,2-Dimetil-4-[2 ’-fluor-3 ’ -di(2-propil)foszfono-propenil] -oxazolidin-3-karbonsav-terc-butilészter (4) 3.7 g a c) pontban leírtak szerint előállított 3 bromidot 30 ml tri(2-propil)-foszfitban 100 mbar nyomáson 7 órán át melegítünk 130-135 “C-on. A reagens-felesleget 90 “C-on és 0,1 mbar nyomáson lepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3:1 arányú hexán-etilacetát elegyet használunk. így 2,8 g 4 foszfonátot nyerünk. [alfajD- -8,6“ (c-3, CHCI3). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
