202242. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás telítetlen aminosav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202242 B 2 etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 16:10:1 arányú hexán-etilacetát-ecetsav elegyet használunk, így 0,34 g 9 vegyületet nyerünk. [alfa]i>- -32,25° (c-1,39, CHCb). ríC-NMR (75 MHz, CDCI3): 173,8 (CO2H); 155,0 (OCON); 140,4 (C(4)); 121,1 (C(3)); 79,5 (OC(CH3)3); 70,3 (OCH); 52,1 (C(2)); 39,7 (d, J-18, C(5)); 28,3 ((CH3)3); 25,7 (d, J- 142, (C(7)); 24,0 ((CH3)2CH); 20,2 (d, J-25, C(6)). ib) Oxidáció oxigénnel platina jelenlétében 3 g, a h) pontban leírtak szerint előállított 8 alkoholt oldunk 105 ml dioxánban és 55 °C-on 45 ml vizes platina szuszpenziót adunk hozzá, melyet úgy állítunk elő, hogy 1 g platinaoxidot 45 ml vízben hidrogénezzük és gázmentesítünk. 55-60 °C-on erős keverés közben (körülbelül 1900/perc) oxigént vezetünk keresztül a reakcióelegyen. Ezután Celit®-en keresztül szűrjük, kétszer 80-80 ml vízzel mossuk és a szűrletet 40 °C-on, nagy vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml vízben oldjuk, 1 g nátriumhidrogénkarbonátot és 50 ml 20%-os nátriumklorid oldatot adunk hozzá és háromszor extraháljuk 100- 100 ml etilacetáttal. A szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és bepárlás után 1,8 g 8 aduktot nyerünk. A vizes fázist körülbelül 20 ml 1 n kénsavval savanyítjuk és ötször extraháljuk 120-120 ml etilacetáttal. Nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot az ia) pontban leírtak szerint kromatografáljuk. így 0,8 g 9 savat kapunk. j) (2R)-2-Amino-4-metil-7-foszfono-3-hepténsav U0) 3,3 g, az i) pontban leírtak szerint előállított 9 sav és 2,6 g N,Ó-bisz-trimetil-szilil-acetamid oldatát 1 órán át keverjük argonatmoszférában szobahőmérsékleten. 4,4 g trimetil-brómszilán hozzáadása után további 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet 0 °C- on 400 ml vízhez csepegtetjük és 30 percen át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és háromszor 50-50 ml vízzel mossuk. A vizes fázist háromszor 30-30 ml diklórmetánnal extraháljuk és 40 °C-on nagyvákuumban 10 ml térfogatűra pároljuk be. 20 ml Dowex® 50 Wx8 jelű ioncserélőn kromatografáljuk és vízzel eluáljuk. Az eluátumot liofilizáljuk. így 0,4 g 10 vegyületet kapunk amorf fehér por alakjában, mely 252 °C-on olvad, bomlás közben. [alfa]ü= -86,5° (c-1, H2O). Elemanalízis a C8H16NO5P.IH2O). számított: C 37,05; H 6,9; N 5,5%; mért: C 36,3; H 6,5; N 5,6%. Egy kis mennyiséget az enantiomer tisztaságvizsgálatához (R)-(+)-metoxi-trifluor-metil-fenil-ecetsavkloriddal amiddá alakítunk. ^-NMR-analízis (300 MHz) az OCH3-jelek integrálásával adta, hogy >94% (2R)-izomer (3,24 ppm) és <6% (2S)-izomer (3,17 ppm). 7 7. példa ' (2R)-2-Amino-7-foszfono-3-hepténsav a) (4R)-2,2-Dimetil-4-(r-hidroxi-prop-2’-enil)oxazolidin-3-karbonsav-terc-butilészter (1) 25 g (4S)-2,2-dimetil-4-formil-oxazolidin-3-karbonsav-terc-butilészter (előállítása a 4c) példa szerint történik) 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 30 perc alatt, 0-5 'C-on 60 ml 2,4 mólos tetrahidrofurános vinil-magnéziumbromid oldatot adunk. Ezután egy órán át keverjük 0 °C-on, majd hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni és egy órán át keveijük ezen a hőmérsékleten. Ezután 10 °C-ra hűtjük le és 300 ml pufferoldatot (1 mólos foszfát, pH-7) adunk hozzá. 10 perc múlva szűrjük, kétszer extraháljuk 150-150 ml etilacetáttal és kétszer mossuk 100-100 ml vízzel. A vizes fázist kétszer 100-100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 4:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluálunk. így 24,2 g 1 diasztereomer keveréket nyerünk. Elemanalízis a C13H23NO4 összegképlet alapján: számított: C 60,68; H 9,01; N 5,4%; mért: C 60,7; H 9,1; N 5,6%. b) (4R)-4-(4’-Etoxi-karbonil-butenil)-2,2-dimetiloxazolidin-3-karbonsav-terc-butilészter (2) Az a) pontban leírtak szerint előállított 1 alkohol 22,3 g-ját és 0,3 ml propionsavat 38,5 ml ortohangyasav-trietilészterben lassú desztilláció közben 4 órán át melegítünk 135-140 °C-on. Ezután nagy vákuumban 50 °C-on bepároljuk és a maradékot 300 g szilikagélen kromatografáljuk. 4:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluálva 23,9 g 2 vegyületet nyerünk, [alfajü- -10,0° (c-1, CHCI3). Elemanalízis a C17H29NO5 összegképlet alapján: számított: C 62,36; H 8,93; N 4,28%; mért: C 62,2; H 8,9; N 4,4%. c) (4R)-2,2-Dimetil-4-(5 ’-hidroxi-pentenil)-oxazolidin-3-karbonsav-terc-butilészter (5) 23.5 g, a b) pontban leírtak szerint előállított 2 vegyület 550 ml vízmentes dietiléterrel készített oldatához 0-2 °C-on részletenként 2,7 g lítiumalumíniumhidridet adunk. Három órán át keverjük 0-2 °C-on, majd hűtés közben 25 g káliumhidrogénszulfát 250 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután Celit®-en keresztül szűrjük és dietiléterrel jól utánamossuk. A szerves fázist kétszer 200-200 ml 1 n sósavval és kétszer 250-250 ml 10%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk. A vizes fázist kétszer 100-100 ml éterrel extraháljuk. A 20%-os nátriumklorid oldattal mosott szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexánetilacetát elegyet használunk. így 18,6 g 3 vegyületet kapunk. [alfajD” -10,1° (c= 1,4; CHCI3). Elemanalízis a C15H27NO4 összegképlet alapján: számított: C 63,13; H 9,54; N 4,91%; mért: C 63,0; H 9,5; N 5,0%. d) (4R)-4-(5’-Bróm-pentenil)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-karbonsav-terc-butilészter (4) 18.5 g a c) pontban leírtak szerint előállított 3 alkohol, 28,2 g tetrabrómmetán és 22,3 g trifenilfoszfin 600 ml diklórmetánnal készített oldatához 0 °C-on 7 ml piridint csepegtetünk. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük 0-2 °C-on, majd bepároljuk. A maradékot 150 ml etilacetátban felvesszük, szűrjük, 50 ml térfogatúra bepároljuk, és 200 g szilikagélen kromatografáljuk. 10:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluálva 1,9 g 4 bromidot nyerünk, [alfajü-18,9° (c-1, CHCI3). Elemanalízis a CisH26NC>3Br összegképlet alapján: számított: C 51,73; H 7,53; N 4,02; Br 22,94%; mért C 51,7; H 7,7; N 4,2; Br 23,0%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
