202242. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás telítetlen aminosav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202242 B 2 csepegtetünk. Ezután 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten, 0,5 liter dietiléterrel hígítjuk és jéggel történő hűtés közben 200 ml 2 n sósavat adunk hozzá. A szerves fázist 250 ml 2 n sósavval és kétszer 200-200 ml 10%-os nátriumkarbonát oldattal mossuk. Nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. így 15,4 g 2 vegyűletet kapunk. c) (4R)-4-(4’-Karboxi-2’-metil-butenil)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-karbonsav-terc-butilészter (3) 5,25 g diizopropilamin 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 “C-on 34,5 ml 1,6 mólos hexános butillítium oldatot adunk. Ezután -75 “C-ra hűtjük le és 10 perc alatt 15 g b) pontban leírtak szerint előállított 2 acetát 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, majd 5 perc múlva 8 g terc-butil-dimetil-sziliklorid 30 ml 1,3-dimetil-3,4,5,6- tetrahidro-2-(lH)-pirimidonnal készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni, majd két órán át visszafolyatás közben forraljuk, szobahőmérsékletűre hűtjük, 230 ml 45%-os ammóniumfluorid oldatot adunk hozzá, 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, végül bepároljuk. A szerves fázis olajos bepárlási maradékához jéggel történő hűtés közben 150 ml 1 n nátriumhidroxid oldatot adunk és a keveréket kétszer 200-200 ml diklórmetánnal extraháljuk. A vizes fázist 300 ml 20%-os citromsavoldattal savanyítjuk és háromszor extraháljuk 300-300 ml diklórmetánnal. A szerves fázisokat 20%-os nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 1:1 arányú hexán-etil-acetát elegyet használunk. így 11 g szilárd 3 vegyűletet kapunk. d) (4R)-4-(4’-Karbetoxi-2’-metil-butenil)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-karbonsav-terc-butilészter (4) da) A 3 savból kiindulva A c) példában leírtak szerint előállított 3 karbonsav 7,8 g-ját 100 ml diklórmetánban oldjuk és jéggel hűtjük, ehhez az oldathoz 10 perc alatt 3,9 ml l-amino-l-klór-N,N-2-trimetil-propént adunk. 30 perc múlva 0 “C-on, 20 perc alatt 2,2 g piridin 80 ml etanollal készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez. 12 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 100 ml diklórmetánnal hígítjuk és kétszer 100-100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10:1 arányú hexánetilacetát elegyet használunk. így 6,5 g 4 észtert kapunk. [alfa]D=+5,17° (c-1, CHCb). Elemanalízis a C18H31NO5 összegképlet alapján: számított: C 63,32; H 9,15; N 4,10%; mért: C 63,4; H 9,2; N 4,5%. db) Az 1 diasztereomerkeverékből kiindulva 8 g, az a) pontban leírtak szerint előállított 1 alkoholt és 0,05 ml propionsavat oldunk 10,5 ml ortoecetsav-trietilészterben és lassú desztilláció közben 14 órán át melegítjük 135-140 *C-on. Ez után nagyvákuumban 40 *C-on bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 10:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluálunk. így 8 g 4 vegyűletet nyerünk. e) (4R)-2,2-Dimetil-4-(5’-hidroxi-2’-metil-pent-lenil)-oxazolidin-3-karbonsav-terc-butilészter (5) 14,5 g d) pontban leírtak szerint előállított 4 vegyűletet oldunk 250 ml vízmentes dietiléterben és 0 'C-on részletenként 1,61 g lítiumalumíniumhidridet adunk hozzá. Ezután 18 órán át keverjük 0-2 'C-on és aceton-szárazjég keverékkel történő hűtés közben 5 g káliumhidrogénszulfát 60 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Ezután szűrjük és négyszer 200-200 ml dietiléterrel mossuk. A szerves fázist háromszor 80-80 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, kétszer 200-200 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:1 arányú hexán-etilacetát elegyet használunk. így 11,3 g 5 vegyűletet kapunk. Elemanalízis a C16H29NO4 összegképlet alapján: számított: C 64,19; H 9,77; N 4,68%; mért: C 63,6; H 9,8; N 4,7%. f) (4R)-4-(5’-Bróm-2’-metil-pent-l ’-enil)-2,2-dimetil-oxazolidin-3-karbonsav-terc-butilészter (6) Az e) példában leírtak szerint előállított 5 alkohol 4,4 g-jának 200 ml diklórmetánnal készített oldatához 0-2 °C-on 4,87 g tetrabrómmetánt, 3,85 g trifenilfoszfint és 0,6 ml piridint adunk. 12 óra múlva 0- 2 '’C-on további 1 g tetrabrómmetánt és trifenil-foszfint adunk hozzá és 6 órán át keverjük 0 °C-on. Ezután bepároljuk, a maradékot etilacetátban felvesszük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljukv 10:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluálunk. így 4,5 g 6 vegyűletet nyerünk. Elemanalízis a CiőHiöNCUBr összegképlet alapján: számított: C 53,04; H 7,79; N 3,87; Br 22,06%; mért: C 53,1; H 7,7; N 3,9; Br 21,6%. g) (4R)-2,2-Dimetil-4-(2’-metil-5’-diizopropil-foszfono-pent-1’- enil)-oxazolidin-3-karbonsav-terc-butilészter (7) Az f) pontban leírtak szerint előállított 6 bromid 10,9 g-ját 22 ml triizopropil-foszfitban oldjuk és 104 Pa nyomáson 24 órán át melegítjük 135-140 'C-on. A felesleges reagenst 0,1 mbar nyomáson 60 'C-on ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 1:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluálunk. így 10,7 g 7 vegyűletet nyerünk. h) N-[(2R)-l-Hidroxi-4-metil-7-diizopropil-foszfono-hept-3-én-2-il]-karbaminsav-terc-butilészter (8) 3 g, a g) pontban leírtak szerint előállított 7 vegyűletet 100 ml etanolban oldunk és 3 g Amberlyst®-15 jelű (H+-alakú) ioncserélőt adunk hozzá. Eztuán 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, szűrjük, bepároljuk és a maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk. 10:1 arányú etilacetát-metanol eleggyel eluálunk. így 2,3 g 8 vegyűletet nyerünk. [aifa]D- -5,9' (c-1, CHCI3). Elemanalízis a C19H38NO6P összegképlet alapján: számított: C 56,0; H 9,4; N 3,44; P 7,6%; mért: C 55,4; H 9,3; N 3,4; P 7,3%. i) (2R)-2-terc-Butoxi-karbonil-amino-4-metil-7-diizopropil- foszfono-3-hepténsav (9) ja) Oxidáció krőmsavval 0,5 g, a h) pontban elírtak szerint előállított 8 alkohol 15 ml acetonnal készített oldatához 0-5 'C-on 0,84 ml olyan oldatot csepegtetünk, mely króm trioxidra 3,25 mólos és kénsavra 5,29 mólos. Ezután 30 percen át keverjük 0 *C-on és 35 percen át szobahőmérsékleten, majd 4 ml izopropanolt, 80 ml etilacetátot és 30 ml 20%-os nátriumklorid oldatot adunk hozzá. A vizes fázist háromszor 20-20 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
