202242. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás telítetlen aminosav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202242 B 2 d) 3-[(4’R)-N-terc-Butoxi-karboníl-2\2’-dimetil- 4’-oxazolidinil]-2-metil-propénsav-etilészter (4) 39,5 g (4S)-2,2-dimetil-4-formil-oxazolidin-3-karbonsav-terc-butilészter (3) 200 ml diklórmetánnal készített oldatát 2 óra alatt 68,7 g 1-etoxi-karbonil-etilidén-trifenil-foszforán 900 ml diklórmetánnal készített oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 10 “C-ra hűtjük le és 15 perc alatt 530 ml 10%-os vizes nátriumhidrogénfoszfát oldatot csepegtetünk hozzá. 30 percen át keverjük 15 °C-on, majd a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 250 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 70 ml éterrel felkeverjük. A szuszpenziót szűrjük, a szüredéket éterrel mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagélen történő kromatografálással választjuk szét. 9:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluálva 2,32 g cisz-izomer és 2,21 g keverékfrakció [cisz/transz - 38:62] mellett 45,4 g 4 vegyületet nyerünk. ’H-NMR (60 MHz, CDCI3, transz-izomer): többek között 4,47 ppm (m, H-C(4)); 6,7 ppm (d, J-9, H-C(3)). 1 H-NMR (60 MHz, CDCI3, cisz-izomer): többek között 5,2 ppm (m, H-C(4’)); 6,08 ppm (d, J-7, H-C(3)). e) (4R)-2,2-Dimetil-4-(3’-hidroxi-2’-metil-prop-l’enil)-oxazolidin-3-karbonsav-terc-butilészter (5) 48,7 g 4 vegyület 1 liter vízmentes dietiléterrel készített, 3 °C- ra hűtött oldatához 15 perc alatt 289 ml 1 mólos hexános diizobutil-alumíniumhidrid oldatot adunk. Ezután hagyjuk 11 'C-ra melegedni, majd jéggel történő hűtés közben 100 ml etilacetátot adunk hozzá, ezután 50 ml 2n nátriumhidroxidot oldatot. Hűtés nélkül hagyjuk körülbelül 28 °C-ra melegedni és még 7 ml 2 n nátriumhidroxid olatot adunk hozzá. 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten, nátriumszulfátot adunk hozzá és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, így 42,1 g nyers 5 vegyületet kapunk. Ebből kis mennyiséget (0,97 g) 40 g szilikagélen kromatografálva tisztítunk. Eluálószerként 3:1 arányú hexán-etilacetát elegyet használunk. így 0,74 g 2, J vegyületet nyerünk. ’H-NMR (300 MHz, DMSO-dó): többek között 3,52 (dxd, J-9 és 3) és 4,02 (dxd, J-9 és 6) (2H-C(5)); 3,78 (m, 2H-C(3’)); 4,54 (m, H-C(4)); 4,81 (t, J-6, OH); 5,53 (d, J-9, H-C(l’)). f) (4R)-2,2-Dimetil-4-(3’-bróm-2’-metil-prop-renil)-oxazolidin-3-karbonsav-terc-butilészter (6) 41,0 g 5 vegyület és 60,2 g tetrabrómmetán 1 liter vízmentes dietiléterrel készített oldatához 0 'C-on 47,6 g trifenil-foszfint adunk. 30 perc múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk és 17 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 20 g tetrabrómmentánt és 15,9 g trifenil-foszfint adunk hozzá és további 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A fehér szuszpenziót szűrjük és a szüredéket éterrel mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 0,9 kg szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 9:1 arányú hexán-etilacetát elegyet használunk. így 30,59 g 6 vegyületet kapunk, mely 62-65 'C-on olvad. rH-NMR (300 MHz, DMSO-dó): többek között 3,55 (dxd, J-9 és 2) és 4,04 (dxd, J-9 és 6) (2H-C(5)); 4,15 (m, 2H-C(3*)); 4,49 (m, H-C(4)); 5,65 (d, J-9, H-C(l’)). g) (4R)-2,2-Dimetil-4-(3’-dimetil-foszfono-2’-metil-prop-1 ’-enil)-oxazoiidin-3-karbonsav-terc-butilész tér (7) 13,4 g 6 vegyületet oldunk 70 ml trimetil-foszfitban és 15 órán át keverjük 80 'C-on. A foszfit felesleget 2,4xl03 Pa nyomáson lepároljuk. A maradékot nagyvákuumban szárítjuk. így 14,3 g nyers 7 vegyületet kapunk. ’H-NMR (300 MHz, DMSO- dó): többek között 2,63 (d, J-23, 2H-C(3’)); 3,59 (d, J-ll, (CH20)2P0). h) N-[(2R)-5-Dimetil-foszfono-l-Hidroxi-4-metil-3-pentén-2-il]-karbamidsav-terc-butilészter (<5) 14,0 g 7 vegyület 250 ml metanollal készített oldatához 7 g Amberlyst®-15 jelű ioncserélőt (H+alakú, 20-50 mesh) adunk. 17 órán át keverjük szobahőmérsékleten, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 0,33 kg szilikagélen kromatografálva és eluálószerként 10:1 arányú etilacetát-metanolt használva 10,6 g 8 vegyületet kapunk. ’H-NMR (300 MHz, DMSO-dó): többek között 4,60 (t, J-6, OH), 6,67 (d, J-7, NH). i) (2R)-2-terc-Butoxi-karbonil-amino-5-dimetilfoszfono-4-metil-3-penténsav (9) ia) Oxidáció krómkénsavval 0,323 g 8 vegyület 10 ml acetonnal készített oldatához 0,77 ml olyan oldatot adunk, mely krómtrioxidra 3,25 mólos és kénsavra 5,29 mólos. Ezután 40 percen át keverjük szobahőmérsékleten, 22 ml izopropanolt, ezután pedig 50 ml etilacetátot adunk hozzá és a keveréket 0,1 g aktív szénnel kezeljük. 10 perc múlva szűrjük és etilacetáttal mossuk. A szűrletet háromszor 50-50 ml 10%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. A vizes fázist kétszer 40-40 ml etilacetáttal extraháljuk, 2 n sósavval a pH-t 1 értékre állítjuk és háromszor extrahálunk 70-70 ml etilacetáttal. A szerves extraktumokat telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 8 g szilikagélen kromatografálva és eluálószerként 18:1:1 arányú kloroformmetanol-ecetsav elegyet használva 65 mg 9 vegyületet kapunk. ’H-NMR (300 MHz, DMSO-dó): 1,37 (s, (CH3)3CO); 1,82 (d, J-2, CH3C(4)); 2,63 (d, J-22, 2H-C(5)); 3,61 (d, J-ll, (CH30)2PO); 4,62 (t, J-8, H-C(2)); 5,25 (m, H-C(2)); 7,18 (d, J-8, NH); 11,7-12,5 (CO2H). ib) Oxidáció oxigénnel platina jelenlétében 0,66 g 8 vegyület és 0,2 nátriumhidrogén-karbonát 20 ml vízzel és 2 ml dioxánnal készített oldatához platina szuszpenziót adunk, melyet úgy állítunk elő, hogy 313 mg platinaoxidot 50 ml vizes közegben hidrogénezünk. Egy hengeres készülékben erős keverés közben 55 °C-on oxigént vezetünk át alulról felfelé egy üvegszűrő segítségével. Ezután szűrjük, vízzel mossuk és a szűrletet ötször extraháljuk 100- 150 ml etilacetáttal. Az extraktumot bepárolva 220 mg 5 adduktot nyerünk. A vizes fázishoz 1 g Amberlist®-15 jelű (erősen savas) ioncserélőt adunk, szűrjük és vákuumban 40 'C-on bepároljuk. Tisztítás az fa) példában leírtak szerinti történik. így 156 mg 9 vegyületet kapunk. ’H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,43 (s, (CH3)3C); 1,96 (d, J-3, CH3-C(4));'2,55 és 2,71 (2 dxd, J-22, 2H-C(5)); 3,75 és 3,75 és 3,76 (2d, J-ll, -OCH3); 4,97 (m, H-C(2)); 5,25, 5,45 (m, NH és H-C(3)). j) (2R)-2-Amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsav (10) 123 mg 9 vegyület 3 ml diklórmetánnal készített oldatához 0,71 ml trimetil-szililbromidot adunk. 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
