202238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienoimidazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

11

HU 202 238 B

12

(I) általános képletü vegyidet előállítása [A = (b) képlctű csoport,

R7 = (d) általános képlctű csoport, T =-SO-csoport]

Példas7,ám y

R6

R9

R10

Rn

R12

R13

Op. (°C) Kitermelés (%)

(bomlás

közben)

60

1

H

H

H

F

H

H

145

72

61

1

H

H

CFj

H

CFj

H

135-136

57

62

1

H

F

H

F

H

H

117-118

40

63

1

H

H

F

H

F

H

159-161

59

64

1

H

H

F

F

H

H

151

79

65

1

H

H

H

Cl

H

H

144-145

53

66

1

H

H

Cl

H

Cl

H

102-104

42

67

1

OCHj

H

H

F

H

H

119-121

61

68

1

och3

H

H

CFj

H

H

148-149

70

69

1

OCHj

H

CFj

H

CFj

H

157-158

73

70

1

OCHj

H

F

F

H

H

120

62

71

0

H

H

CFj

H

H

H

119-121

52

72

0

H

F

H

F

H

H

122-124

67

Ellenkező értelmű megjelölés hiányában a 2-8. példákkal analóg módon járunk cl.

73. példa

4-(4-Fluor-fcnoxi)-2-pikolin-N-oxid 6,2 g (55 mmól) 4-fluor-fenolt 75 ml N,N-dimetil-acetamidban oldunk és 20,7 g (150 mmól) finoman porított kálium-karbonáttal elegyítjük. A szuszpenzióhoz 7,7 g (50 mmól) 4-nitro-2-pikolin-N-oxidot adunk és 3 órán keresztül 80 'C hőmérsékleten melegítjük. Ezután további 7 g (50 mmól) kálium-karbonátot adunk hozzá és 1 órán keresztül 100 'C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűlés után az N,N-dimetil-acetamidot vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, diklór-metánnal többször extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, bcpároljuk és a maradékot diizopropiléterrel kristályosítjuk.

Olvadáspont: 122-124 ’C. Kitermelés: 74%.

74. példa

4-(4-Fluor-fenoxi)-2-hidroximetil-piridin Olvadáspont: 75-77 "C (diizopropiléterből).

75. példa

4-(4-Fluor-fenoxi)-2-klórmetil-piridin-hidroklorid Olajos nyerstermék, a 76. példában továbbrcagáltatva.

76. példa

2-[4-(4 -Fluor-fenoxi)-2 -pikolil-merkapto }-1 íí-lieno[3, 4-dJimidazol

1,60 g (10 mmól) 2-merkapto-ticno[3,4-d]imidazolt 100 ml metanolban szuszpendálunk és 7 ml 5,5 mól/1 nátrium-mctilát-oldattal elegyítjük. A keletkező tiszta oldathoz szobahőmérsékleten 3,0 g (10 mmól) 75. példa szerinti vegyüld 20 ml metanolban felvett oldatát csepegtetjük és az elegy et 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük és diklór-mctánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bcpároljuk és a maradékot dictil-étcrrel kristályosítjuk. A világosbarna nyerstermék ctil-acctát/aktív szén segítségével átkristályosítható. Olvadáspont 157-159 °C. Kitermelés: 76,5%.

77. példa

2-[4-(4-Fluor-fenoxi)-2-pikolil-szulfinil]-lH-lieno[3,4--djimidazol

Olvadáspont: 146 °C (bomlik), etil-acctátból. Kitermelés: 83%.

78. példa

4-(4-Klór-fenoxi)-2-pikolin-N-oxid

Olvadáspont: 81-83 *C (diizopropiléterből), előállítás a

73. példával analóg módon.

79. példa

4-(4 -Klór-fenoxi )-2 -hidroximetil -piridin Olvadáspont 64-65 °C (diizopropiléterből).

80. példa

4-(4-Klór-fenoxi)-2-klórmetil-piridin-hidroklorid Olvadáspont: 156-157 °C (ctil-acetátból)

81. példa

2-[4-(4-Klór-fenoxi)-2-pikolil-merkapto]-lH-tieno[3,

4-dJimidazol

Olvadáspont: 150-151 ’C (bomlik), etil-acetát/dietiléterből. Kitermelés: 88%.

82. példa

2-[4-(4-Klór-fenoxi)-2-pikolil-szulfinil]-lH-tieno[3,4- -djimidazol

Olvadáspont: 140-141 °C (bomlik), etil-acetátból. Kitermelés: 70%.

83. példa

4-(3ß -Bisztriß uormetil-fenoxi )-2 -pikolin-N -oxid a) 3,45 g(15 mmól) 3,5-bisztrifluormctil-fcnolt 10ml terc-butanolban oldunk és 20 ”C hőmérsékleten intenzív kevertetés közben nitrogénatmoszféra alatt részletekben

30

35

40

45

50

55

60

65

7