202238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienoimidazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

7

HU 202 238 B

8

3. példa

4-(4-Trifluormetil-benzil-oxi)-2-hidroximetil-piridin

3.4 g (12 mmól) 2. példa szerinti vegyületet 5 ml jégecetben 80 'C hőmérsékletre melegítünk és kevertctés közben ezen a hőmérsékleten cseppenként 10 ml ecetsav-anhidriddel elegyítjük. Ezután 2 órán keresztül 110-120 ‘C hőmérsékletre melegítjük, hagyjuk 80 °C hőmérsékletre hűlni, hozzáadunk 10 ml metanolt, további 15 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 10 ml metanolban felveszszük és 10 *C hőmérsékleten gyorsan 50 ml 2 n metanolos nátrium-hidroxid-oldatba csepegtetjük. Az oldatot aktív szénnel tisztítjuk, bepároljuk, a maradékot 50 ml oldószerrel kezeljük, háromszor 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A kikristályosodott maradékot petroléter/diizopropiléter 1:1 eleggyel eldörzsöljük, a terméket szűrjük, kevés diizopropiléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Olvadáspont 96-98 *C. Kitermelés: 50%.

4. példa

4-(4-Trifluormetil-benzil-oxi)-2-klórmetil-piridin 2,2 g (7,8 mmól) 3. példa szerinti vegyületet 50 ml vízmentes diklór-metánban oldunk és -10 *C hőmérsékleten cseppenként 10 ml tionil-klorid 6 ml diklór-metánban felvett oldatával elegyítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 30 percen keresztül kevertetjük, majd bepároljuk. A kristályos maradékot diizopropiléterrel kristályosítjuk és olajpumpán szárítjuk. Olvadáspont: 133-135 *C. Kitermelés 100%.

5. példa

2-[4-(4-Trifluormetil-benzil-oxi)-2-pikolil-merkapto]-lH-lieno[3,4-d]imidazol-dihidroklorid

1,35 g (4 mmól) 4. példa szerinti vegyületet 50 ml etanolban 25 “C hőmérsékleten 0,625 g (4 mmól) 2-mcrkapto-tieno[3,4-d]imidazollal elegyítünk és 1,5 órán keresztül 60 ‘C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet vákuumban bcpároljuk, a maradékot acetonnal kezeljük, szűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Olvadáspont: 180-182 °C. Kitermelés: 90%.

6. példa

2-[4-(4-Trifluormetil-benzil-oxi)-2-pikolil-merkapto]-1 H-tieno[3,4-d]imidazol

1.5 g (3,0 mmól) 5. példa szerinti vegyület dihidrokloridját jeges hűtés közben nitrogénatmoszféra alatt 25 ml metanolban szuszpcndáljuk és cseppenként 1,7 ml (mintegy 12 mmól) trietilaminnal elegyítjük, amelynek során tiszta oldat képződik, amelyet aktív szénnel tisztítunk, utána bepároljuk. A maradék vízzel keverve kristályosodik, majd vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Olvadáspont: 141-143 ‘C (bomlik). Kitermelés: 90%.

7. példa

2-[4-(4-Trifluormetil-benzil-oxi)-2-pikolil-szulfinil]-lH-tieno[3,4-d]imidazol

1,0 g (2,37 mmól) 6. példa szerinti vegyülethez 200 ml diklór-metánból és 100 ml vizes KH2P04/Na2HP04 pufferoldatból (pH = 7,5) álló kétfázisú rendszerben kevertetés közben 0-5 °C közötti hőmérsékleten 0,5 g (2,5 mmól, 85 tömeg%-os) m-klór-perbenzoesav 10 ml diklór-metánban felvett oldatát csepegtetjük. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirazzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel tisztítjuk és bepároljuk. A kristályos bepárlási maradékot etil-acetáttal kezeljük, leszűrjük és kétszer kevés etil-acetáttal mossuk. A színtelen kristályos terméket vákuumban mossuk. Olvadáspont: 149 °C (bomlik). Kitermelés: 83%.

8. példa

4-(2,4-Difluor-fenoxi)-2-pikolin-N-oxid

4,6 g (35 mmól) 2,4-difluor-fenol 25 ml N,N-dimctil-acetamidban felvett elegyéhez 4,9 g (35 mmól) finoman porított kálium-karbonátot adunk, majd elkeverés után 4,3 g (30 mmól) 4-klór-2-pikolin-N-oxiddal elegyítjük és kevertetés közben 3 órán keresztül 140 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióclcgyet 250 ml vízre öntjük, diklór-metánnal háromszor extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük és telített vizes nálrium-klorid-oldattal kirázzuk. Szárítás és az oldószer eltávolítása után a maradékot diizopropiléterrel kristályosítjuk és etil-acetáttal mossuk. Színtelen kristályokat kapunk. Olvadáspont 112-124 “C. Kitermelés 48%.

A 9-72. példa szerinti vegyületeket az 1-8. példával analóg módon állítjuk elő:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

(VIII) általános képlelü vegyülelek előállítása [R7 = (d) általános képlctű csoport].

Példaszám

y

R6

R9

R,°

R11

R12

R13

Op. CC)

Kitermelés (%)

9

1

H

H

H

F

H

H

155-157

84

10

1

H

H

cf3

H

cf3

H

162-164

58

11

1

H

F

H

F

H

H

145-148

68,2

12

1

H

H

F

H

F

H

*

36

13

1

H

H

F

F

H

H

170-172

85

14

1

H

H

H

Cl

H

H

153-155

62

15

1

H

H

Cl

H

Cl

H

163-165

54

16

1

och3

H

H

F

H

H

78-80

62

17

1

OCH,

H

H

cf3

H

H

146-148

52

18

1

och3

H

cf3

H

cf3

H

164-167

50

19

1

och3

H

F

F

H

H

*

87

20

0

H

H

cf3

H

H

H

olaj*

46

* tisztítás nélkül továbbreagáltatva

5