202238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienoimidazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 202238 B 6 Kiváló tulajdonságai alapján az (I) általános képletű szubsztituált tienoimidazol-származékok és farmakológiailag alkalmazható sóik felhasználhatók a humán és állatgyógyászatban, amelynek során elsősorban a fokozott gyomorsavelválasztás által okozott gyomor- és bélbetegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazzuk. Azt találtuk továbbá, hogy a kolon-H7K+-ATP-ázt [Gustin és Goodman: J. Bioi. Chem. 256,10651-10656 (1981)] in vitro erősen gátolják azok a vegyülctck, amelyek az (I) általános képletű vegyületek és savak (például nátrium-acctát/HCl-puffer, pH = mintegy 4-5,5) reakciója során keletkeznek. Ilyen átalakulási termékek in vivo is kialakulhatnak, amint az (I) általános képletű vegyületek keresztülhaladnak a gyomor- és bcltraktuson. Keletkezésük mértéke a szubsztituensektől és a pH-értéktől függ. A kolon-H7K*-ATP-áz meghatározó módon befolyásolja a gyomornyálkahártya elcktrolitegycnsúlyát, kolon-H7K+-ATP-áz-gátlók, így a fent említett vegyülclek, beavatkozhatnak ebbe az egyensúlyba, és felhasználhatók a zavart elektrolitegyensúllyal járó betegségek kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek és savas átalakulási termékeik felhasználhatók tehát hasmenéscs betegségek kezelésére. Ilyen betegségek például a gyulladásos bélbetegségek, így a kolera, paratifusz, utazási hasmenés, vagy más kiválasztással kapcsolatos hasmenés, valamint a colitis ulcerosa, Morbus Crohn és regionális enteritis. Az új hatóanyagok a találmány értelmében a fenti betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítményekké alakíthatók. Ezek a gyógyszerkészítmények egy vagy több (1) általános képletű vegyületek és/vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját, valamint az (I) általános kcpletű vegyületek és ciklodextrin, előnyösen béta-ciklodextrin zárványvegyületeit tartalmazzák. A gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő. A gyógyszerkészítményekben a hatóanyagokat megfelelő gyógyszerészeti segédanyagokkal kombináljuk és tabletta, drazsé, kapszula, szuppozitórium, emulzió, szuszpenzió vagy oldat formájában alkalmazzuk, ahol a hatóanyagtartalom előnyösen 0,1-96 tömcg%. A gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazható segédanyagok szakember számára ismertek. Oldószerek, bélképzők, szuppozi tórium-alapanyagok, tablettázó segédanyagok és más hordozóanyagok mellett alkalmazhatók például antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeálorok, habosodásgátlók, ízjavítók, konzerválószerek, oldásközvetítők és színezékek. A hatóanyagokat orálisan vagy parcnterálisan, előnyösen orálisan adagoljuk. A humángyógyászat területén a hatóanyagot orális adagolás esetén mintegy 0,01-20 mg/kg testtömeg napi dózisban alkalmazzuk, adott esetben több, előnyösen egy-négy egyszerű dózisra szétosztva. Parenterális alkalmazás esetén hasonló, vagy (elsősorban intravénás adagoláshoz) alacsonyabb dózist alkalmazunk. Az optimális dózis és adagolási forma meghatározása szakember feladata. A gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyületek és/vagy sóik mellett más egy vagy több farmakológiai hatóanyagot, így antibiotikumot, így Oflaxazint, Antacidát, például alumínium-hidroxidot, magnézium-aluminátot, szukralfátot, bi-sókat, trankvillánsokat, így benzodiazepint, példul diazepámot, spasmolitikumokat, például bietamiverint, kamiloflnt, antikolinergikumokat, például pirénzepint, telezepint, oxifenciklimint, fenkarbamidot, lokális anasztetikumokat, például tetrakaint, prokaint, és adott esetben gasztrinantagonistákat, fermentumokat, vitaminokat vagy aminosavakat is tartalmazhatnak. Orális adagolás esetén a hatóanyagokat a szokásos segédanyagokkal, így hordozóanyaggal, stabilizátorral vagy inert hígítóval keverjük és a szokásos módon megfelelő készítménnyé, így tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldattá alakítjuk. Inert hordozóként alkalmazható például gumiarábikum, magnézium, magnézium-karbonát, tejcukor, glikóz vagy keményítő, elsősorban kukoricakeményítő. A készítmény előállítható száraz vagy nedves granulátum formájában is. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatók például növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj. Szubkután vagy intravénás adagolás esetén a hatóanyagot vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját adott esetben segédanyagokkal, így oldásközvetítővel, emulgeátorral vagy más segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként alkalmazható a víz, a fiziológiás konyhasóoldat vagy alkohol, például etanol, propanol vagy glicerin, valamint cukoroldatok, így glükóz- vagy mannit-oldat, valamint a fenti oldószerek elegyei. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A megadott olvadáspont- és bomláspontértékcket nem javítottuk és nem átlagoltuk. 1. példa 4-Klór-2-pikolin-N-oxid 75 mlacetil-kloridotO °C hőmérsékleten részletekben 15,4 g (0,1 mól) 4-nitro-2-pikolin-N-oxiddal elegyítjük. Szobahőmérsékletre történő melegedés közben tiszta oldat keletkezik, amelyet kevertetés közben jégre csepegtetünk. Kálium-karbonát hozzáadása után diklór-mctánnal és ctil-acetáttal többször extraháljuk. Bepárlás után a terméket Kiesel-gélen történő kromatografálással tisztítjuk. A kapott olaj állás közben kristályosodik. Olvadáspont 37 ”C. Kitermelés: 58%. 2. példa 4-(4-Trifluormetil-benzil-oxi)-2-pikolin-N-oxid 25 ml (183 mmól) 4-trifluormetil-benzil-alkoholt 25 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt 11,2 g (100 mmól) kálium-terc-butiláttal elegyítünk. Ezután 7,2 g (50 mmól) 4-klór-2-pikolin-N-oxidot csepegtetünk hozzá, majd 10 ml terc-butanollal elegyítjük, egy órán keresztül 25 °C hőmérsékleten és 30 percen keresztül 75-80 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízzel elegyítjük és diklór-metánnal háromszor extraháljuk, szárítjuk, bepároljuk és a maradékot Kiesel-gélen diklór-mctán/elanol eleggyel kromatografáljuk. A megfelelő frakciókból kapjuk a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont 113-155 °C. Kitermelés: 28%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
