202235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lankacidin-származékok előállítására
15 HU 202 235 B 16 acetátos oldatot 300 ml vizes oldattal, ami 19,3 g Na2S20j-t tartalmaz, 200 ml vízzel és 200 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a desztillációs maradékot 320 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform-etil-acetát (30 : 1, majd 20 : 1) elegyét használva. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összeöntjük és bepároljuk. 13,8 g sárga habos anyagot kapunk, amihez körülbelül 100 ml dietil-étert adunk. Az éteres oldatot állni hagyjuk, majd az oldatból kivált kristályokat kiszűijük és megszárítjuk. 9,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Úgy találtuk, hogy a vegyüld 5 tömeg% 8-klór-metil-karbonátot és 8-diklór-mctil-karbonátot tartalmaz. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő példákban. Op.: 147-149 *C (bomlik). NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8:1,31 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,37 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,90 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,2-2,65 (5H, m), 2,44 (3H, s), 4,41 (1H, m), 4,71 (1H, d, J= 10 Hz), 4,96 (1H, m), 5,22-6,0 (6H, m), 5,91 (2H, s), 6,27 (1H, d, J = 15 Hz), 8,06 (1H, d, J = 9 Hz). IR-spcktrum (KBr): 3400, 1760, 1680, 1510, 1360, 1280, 1235, 1220, 1160, 1135, 1070, 1020, 930 cnr1. 3. példa Lankacidin A-8-ldór-acetát előállítása 20 g lankacidin A-t feloldunk 250 ml N,N-dimetil-acetamidban. Az oldathoz állandó keverés közben 5 ml klór-acetil-klorídot csepegtetünk. A reakcióelegyet további 2,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1 liter etil-acetátot adunk hozzá. Az etil-acelátos oldatot egymás után vízzel, 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 1 n sósavoldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A desztillációs maradékhoz 200 ml izopropil-étert adunk. Az éteres oldatot állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat szűréssel eltávolítjuk és megszárítjuk. 21,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 192-198 *C (bomlik). NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8: 1,30 (3H, d, J = 6 Hz), 1,38 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,90 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,2-2,7 (5H, m), 4,03 (2H, s), 4,42 (1H, dt, J = 3 & 12 Hz), 4,72 (1H, d, J = = 104 Hz), 5,0-5,9 (7H, m), 6,28 (1H, d, J = 15 Hz), 8,07 (1H, d, J = 10,5 Hz). IR-spektrum (KBr): 3400, 1960, 2370, 1740, 1710, 1510 cm-1. 4. példa Lankacidin A-8-fenil-karbonát előállítása 501 mg lankacidin A-t feloldunk 5 ml piridinben. Az oldathoz állandó keverés és jeges hűtés közben 0,188 ml fenil-klórformiátot csepegtetünk. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 5 percen át, majd szobahőmérsékleten, 75 percen át kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután jeges vizet adunk, majd a vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymás után 1 n sósavoldattal, majd vizes sóoldattal mossuk, és ezt követően magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A desztillációs maradékhoz dietil-étert adunk. Az oldatból kristályok válnak ki, amihez dietil-étert-petroléter (1 : 1) arányú elegyét adjuk. A kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. 473,9 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 220-222 "C (bomlik). NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8: 1,32 (3H, d, J = 7 Hz), 1,40 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,95 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,2-2,3 (5H, m), 2,47 (3H, s), 4,43 (1H, m), 4,75 (1H, d, J = 11 Hz), 5,03 (1H, m), 5,2-6,0 (6H, m), 6,32 (1H, d, J = 15 Hz), 7,1-7,55 (5H, m), 8,10 (1H, d,J= 10 Hz). IR-spektrum (KBr): 1740, 1706, 1684, 1354, 1240, 1208,952 cm1. A 4. példában ismertetett eljárás szerint eljárva a következő vegyületet kapjuk: 5. példa Lankacidin A-8-pentaklór-fenil-karbonát Op.: 185-187 “C (bomlik). NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8: 1,31~(3H, d, J = 7 Hz), 1,38 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,94 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,15-2,8 (5H, m), 2,46 (3H, s), 4,43 (1H, m), 4,75 (1H, d, J = 11 Hz), 5,05 (1H, m), 5,2-5,95 (6H, m), 6,30 (1H, d, J = 15 Hz), 8,10 (1H, d, J = =10 Hz). IR-spektrum (KBr): 1780 (váll), 1756, 1710, 1688, 1360,1240 cm1. 6. példa Lankadicin A-8-jód-acetát előállítása 10 g lankacidin A-8-klór-acetátot feloldunk 300 ml acetonitrilben. Az oldathoz 10 g nátrium-jodidot adunk, majd a reakcióelegyet 55 °C hőmérsékleten, 18 órán át kevertetjük. Ezután az acetonitrilt desztillációval eltávolítjuk, majd a desztillációs maradékhoz 600 ml etil-acctátot adunk. Az etil-acetátos oldatot egymás után vízzel, telített vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A desztillációs maradékhoz 110 ml dietil-étert adunk. Az oldalból kristályok válnak ki, amit kiszűrünk, szárítunk. 8,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 191-197 °C (bomlik). NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8: 1,30 (3H, d, J = 6 Hz), 1,38 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,90 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,1-2,7 (5H, m), 2,46 (3H, s), 3,67 (2H, s), 4,40 (1H, dt, J = 3 & 12 Hz), 4,71 (1H, d, J = = 10,5 Hz), 4,9-5,9 (7H, m), 6,28 (1H, d, J = 15 Hz), 8,08 (1H, d, J = 10,5 Hz). IR-spektrum (KBr): 3400,2940,1725,1675,1500cm-1. 7. példa Lankacidin A-8-N-fenil-karbamát előállítása 300,6 mg lankacidin A-t feloldunk 6 ml diklór-metánban. Az oldathoz 180 mg cink-kloridot és 0,131 mg fenil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 19 órán át kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután diklór-metánt adunk, majd az oldhatatlan anyagot dekantálással eltávolítjuk. A folyadékrészt bepároljuk, és 75 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát-kloroform (1:10) elegyét használva. 20 g-os frakciókat gyűjtünk. A 34—43. frakciókat egyesítjük, majd a kristályokat az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
