202235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lankacidin-származékok előállítására
31 HU 202 235 B 14 szert desztillációval eltávolítjuk. A desztillációs maradékhoz dietil-étert adunk. Az oldatból kivált kristályokat eltávolítjuk, majd dietil-éter-petroléter (1 : 2) elegyét adjuk hozzá. A kristályokat kiszűrjük, és megszárítjuk. 339,9 mg cím szerinti kristályos anyagot kapunk. NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8: 1,30 (d, J = 7 Hz, 17-Me), 1,37 (s, 2-Me), 1,56 (s, 11-Me), 1,91 (s, 5- Me), 2,02 (s, OAc), 2,1-2,8 (m, 15-H2, 17-H, 9-H2), 2,45 (s,COCOCH3), 4,14 (m, 8-H), 4,42 (m, 16-H), 4,71 (d, J = 11 Hz, 4-H), 5,2-5,9 (m, 3-H, 6- H, 10-H, 14-H), 6,26 (d, J = 15 Hz, 12-H), 8,06 (d, J = 10 Hz, NH). IR-spektrum (KBr): 3380,1740,1708,1700 (sh.), 1506, 1356,1256,1224,1138,946 cm-'. TOmegspektrum m/e: 519 (M+), 483 [M3 - 36 (HC1)], 459 [M+ - 60 (AcOH)], 423 (M‘ -36-60) 18. referenciapélda Bisz[3-(2-(D)-hidroxi-propionamido)-lankon-8,14-diacetát-2’(0)-ilJszulfon előállítása 86,7 mg 3-(2-(D)-hidroxi-propionamido)-lankon-8,14-diacetátot feloldunk 0,5 ml piridinben. Az oldathoz jeges vízzel történő hűtés közben 12,7 pl tionil-kloridot adunk, majd a kapott reakcióelegyet 20 percen át kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután jeges vizet adunk, és a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. Az átkristályosítást etil-acetát-dietil-éter elegyéből végezzük. 60,1 mg cím szerinti vegyületet kapunk, aminek olvadáspontja 182-183 ’C. NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8: 1,20 (m, 12 H), 1,87 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,15-2,60 (m, 5H), 4,60-5,90 (m, 10H), 6,28 (d, 1H, J = 14 Hz), 7,40-7,70 (m, 1H). IR-spektrum (KBr): 3420,1730,1715,1690,1245 cm1. 19. referenciapélda 2-(2í2,2-triklór-etoxi-karbonil)-fenil-acetil-klorid előállítása 1.5,0 g fenil-malonsavat szuszpendálunk 80 ml diklór-metánban. A szuszpenzióhoz ezután 4,25 g 2,2,2-triklór-etanolt adunk. A reakcióelegyhez jéggel történő hűtés és állandó keverés közben, kis adagokban 5,8 g diciklohexil-karbodiimidct adagolunk. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten még 20 percen át, majd szobahőmérsékleten további 3 órán át kevertetjük. A reakcióelcgyből csapadék válik ki, amit szűréssel eltávolítunk. A csapadékot kis mennyiségű diklór-metánnal mossuk. A szűrletet vízzel mossuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával extraháljuk. A vizes réteget 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A desztillációs maradékhoz kloroformot adunk, és a kis mennyiségű csapadék formájában kivált fenil-malonsavat szűréssel eltávolítjuk. A szűrlctct bepároljuk. 3,2 g nyers fenil-malonsav-mono(2,2,2-triklór-etil)-észtert kapunk. NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) 8: 4,78 (s, 3H), 7,37 (s, 5H), 9,5 (széles, 1H). 2. 3,2 g, az 1. lépésben kapott fenil-makmsav-mono(2,2,2-triklór-etil)-észter feloldunk 12 ml tionil-kloridban. Az oldatot 50 'C hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, majd 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, vákuum alkalmazásával (fürdő hőmérséklet: 140 °C). 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, narancssárga olajos anyag formájában. NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) 8:4,80 (s, 2H), 5,13 (s, H), 7,40 (s, 5H). 20. referenciapélda D(-)-2-(2,22-trikór-etoxi-karbonil-amino)-fenil-acetil-klorid előállítása 0,88 g D(-)-2-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino)-fenil-ecetsavat 12 ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz állandó keverés és jeges hűtés közben 1 csepp NN-dimetil-formamidot és 0,6 ml oxalil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 10 percen át ugyanezen a hőmérsékleten, majd 20 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk. 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, narancssárga olajos anyag formájában. NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) 8:4,77 (s, 2H), 5,62 (br. d, 1H, J = 7 Hz), 5,9 (széles, 1H), 7,42 (s, 5H). 1. példa Lankacidin A-8-klór-metil-karbonát előállítása 13,0 g lankacidin A-t feloldunk 150 ml diklór-metánban. Az oldathoz jeges hűtés és állandó keverés közben 7,1 g klór-hangyasav-klór-metil-észtert (körülbelül 15 tömeg% klór-hangyasav-diklór-metil-észtert tartalmaz) csepegtetünk, majd 4,5 g piridint 40 ml diklór-metánban feloldva. A reakcióelegyet ezután 30 percen át, szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyhez 200 ml kloroformot adunk, majd a kloroformos fázist egymás után 2 x 100 ml vízzel, 1x100 ml 0,1 n sósavoldattal, 1x100 ml vízzel, 1x100 ml vizes hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 1x100 ml vízzel mossuk. A kloroformos fázist ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A desztillációs maradékot 300 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform-etil-acetát (20 : 1), majd (15 : 1) elegyével. A cím szerinti vegyületet tartalmazó eluátumot az eluálás sorrendjében három csoportra osztjuk. Mindegyik részt bepároljuk, a cím szerinti vegyületet habos anyag formájában kapjuk. A 3. frakcióhoz körülbelül 70 ml dietil-étert adunk, majd az éteres oldatot állni hagyjuk. Az oldatból kristályok válnak ki. A kristályokat kiszűrjük és megszáritiuk. 609 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 195— 196 *C (bomlik). NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8:1,30 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,37 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,90 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,2-2,65 (5H, m), 2,44 (3H, s), 4,40 (1H, m), 4,72 (1H, d, J = 10 Hz), 4,95 (1H, m), 5,2-5,85 (8H, m), 6,27 (1H, d, J = 14,5 Hz), 8,06 (1H, d, J = 10 Hz). IR-spektrum (KBr): 3400, 1760, 1710, 1680, 1510, 1440, 1355, 1235, 1155, 1130, 1100, 1020, 940 cm_1. 2. példa Lankacidin A-8-jód-metil-karbonát előállítása Nyers lankacidin A-8-kIór-metil-karbonátot (8,2 g frakció 1. + 5,5 g frakció 2.) feloldunk 120 ml acctonitrilben. Az oldathoz 11,2 g nátrium-jodidot adunk. A reakcióelegyet 50-60 °C hőmérsékleten 3 órán át kevertetjük, majd 1,5 liter etil-acetátot adunk hozzá. Az etil— 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
