202235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lankacidin-származékok előállítására
9 HU 202 235 B 10 6. referenciapélda 3-(2-(D)-acetoxi-propion-amido)-lankon-8,]4-diacetát előállítása Az 5. referenciapélda szerinti eljárást követjük, kiindulási anyagként 0,995 g a 2. referenciapélda szerinti eljárással kapott 3-(2-(D)-hidroxi-propion-amido)-lankon-8,14-diacetátot (a kisebb Rf értékű izomer) használva, 745,1 mg cím szerinti vcgyületet kapunk, aminek olvadáspontja 163-165 ‘C. NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 5: 1,30 (d, J = 7 Hz, 17-Me), 1,33 (s, 2-Me), 1,40 (d, J = 7 Hz, 2-Me), 1,53 (s, 11-Me), 1,86 (s, 5-Me), 2,00 & 2,03 (mind s, 8-0Ac, 14-0Ac), 2,1-2,7 (m, 9-H2,15-H2,17- -H), 2,23 (s, 2’-OAc), 4,37 (m, 16-H), 4,67 (d, J = -11 Hz, 4-H), 4,9-5,9 (m, 2’-H, 8-H, 3-H, 6-H, 7-H, 10-H, 13-H, 14-H),6,28 (d, J = 15 Hz, 12-H), 7,18 (d, J = 10 Hz, NH). IR-spektrum (KBr): 3430, 1730, 1706, 1506, 1366, 1240, 1020,960 cm '. 7. referenciapélda Lankacidin C-8-benzil-karbonát előállítása 459 ml lankacidin C-t feloldunk 4,5 ml piridinbcn. Az oldatot jeges vízzel lehűtjük, majd 0,343 ml karbobcnzoxi-kloridot adunk hozzá állandó keverés közben. A reakcióelegy kevertetését még 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten, majd szobahőmérsékleten 1,5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyct ezután szobahőmérsékleten, egy éjszakán át állni hagyjuk, majd körülbelül 50 ml jeges vizet adunk hozzá, és ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acctátos fázist 1 n sósavoldattal, majd vízzel mossuk, ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 50 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk. Eluálószcrkcnt etil-acetát-kloroform (1 : 1) elegyél használjuk. 10 g-os frakciókat gyűjtünk. A 12—18 frakciókat egybeöntjük, majd bepároljuk. 71,65 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában, ami egy éjszakán át hűtőszekrényben történő tárolás után kristályosodik. Olvadáspontja: 185-187 °C (bomlik). NMR-spektrum (90 MHz, CDClj) 8: 1,29 (d, J = 7 Hz, 17-Me), 1,35 (s, 2-Me), 1,52 (s, 11-Mc), 1,88 (s, 5-Me), 2,1-2,7 (m, 9-H2, 15-H2, 17-H), 2,43 (s, COCOCH3), 4,07 (m, 8-H), 4,41 (m, 16-H), 4,66 (d, J = 11 Hz, 4-H), 5,11 (s, QHsCHj), 5,1 -5,8 (m, 3-H, 6-H, 7-H, 10-H, 13-H, 14-H), 6,30 (d, J = 15 Hz, 12-H), 7,32 (s, QH5), 8,05 (d, J = 10 Hz, NH). IR-spektrum (KBr): 1738, 1708, 1630, 1500, 1314, 1252,1136,962 cm-1. (a] £ = -161,8“ (c = 0,555, CHC13). 8 * * * * * 8. referenciapélda Lankacidin C-8-benzil-karbonát előállítása A 7. referenciapélda szerinti eljárásban a kromatografálás során kapott 22-33 frakciókat egybeöntjük, majd bepároljuk. 65,15 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában, ami hűtőszekrényben állás után kristályosodik. Olvadáspontja 182-184 °C (bomlik). NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 5: 1,24 (d, J = 7 Hz, 17-Me), 1,36 (s, 2-Mc), 1,65 s, 11-Me), 1,88 (s, 5-Me), 2,0-2,7 (m, 9-H2, 15-H2, 17-H), 2,44 (s, COCOCHj), 4,2-5,1 (m, 16-H, 4-H, 13-H, 8-H, 14-H), 5,11 (s, CfiH5CH2), 5,1-6,0 (m, 3-H, 6-H, 7-H, 10-H), 6,14 (d, J = 15 Hz, 12-H), 7,33 (s, QHj), 8,06 (d, J = 10 Hz, NH). IR-spektrum (KBr): 1740, 1706, 1682, 1380, 1354, 1256,1162,1000,960 cm1. [a] g* = -140,9’ (c = 0,446, CHC13). 9. Rererencia példa Lankacidin C-8,14-biszklór-acetát előállítása 459 mg lankacidin C-t 10 ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 366 mg 4-dimetil-aminopiridint és 513 mg mono-klór-ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8,5 órán át kevertetjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. A diklór-metánt desztillációval eltávolítjuk, kristályos anyagot kapunk. A kristályokhoz dietil-étert adunk, majd az oldhatatlan kristályokat kiszűrjük. A szűrlctet bepároljuk. A koncentrátumot preapratív vékonyréteg kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. (Preparatív lemez: Merck. No. 5715,20 x 20 cm, 2 lemez; kifejlesztő oldószer: etil-acetát-hexán (2: 1). 3,9 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8: 1,31 (d, J = 7 Hz, 17-Me), 1,38 (s, 2-Mc), 1,53 (s, 11-Me), 1,90 (s, 5-Mc), 2,2-2,7 (m, 9-H2), 15-H2, 17-H), 2,45 (s, COCOCH3), 4,01 & 4,03 (mind s, C1CH2x2), 4,43 (m, 16-H), 4,72 (d, J = 10 Hz), 5,0-6,1 (m, 8-H, 3-H, 6-H, 7-H, 10-H, 13-H, 14-H), 6,32 (d, J = 15 Hz, 12-H), 8,05 (d, J = 10 Hz, NH). IR-spektrum (KBr): 1740, 1704, 1680, 1252, 1160, 960 cm-1. 10. referenciapélda Lankacidin A 8-benzoát előállítása 501 mg lankacidin A-t feloldunk 5 ml piridinbcn. Az oldathoz állandó keverés és jeges vízzel történő hűtés közben 0,174 ml benzoil-kloridot csepegtetünk. 5 perccel a beadagolás után a jeges vízfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. 35 perccel később 0,087 ml benzoil-kloridot adagolunk hozzá, és a kevertetést további 30 percen át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, majd a kivált csapadékot etil-acetáttal extraháljuk. Az elil-aeetátos réteget 1 n sósav-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, kristályos anyagot kapunk, amihez dietil-éter és petroléter (1:1) elegyét adjuk. A kristályokat kiszűrjük és a fenti oldószerelcggyel mossuk, majd megszárítjuk. 476,8 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 221-223 'C (bomlik). NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8: 1,32 (d, J = 7 Hz, 17-Me), 1,38 (s, 2-Me), 1,59 (s, 11-Mc), 1,92 (s, 5-Me), 2,02 (s, OAc), 2,2-2,7 (m, 9-H2,15-H217- -H), 1,43 (s, COCOCHj), 4,32 (m, 16-H), 4,73 (d, J = 11 Hz, 4-H), 5,2-5,9 (m, 8-H, 3-H, 6-H, 7-H, 10-H, 13-H, 14-H), 6,32 (d,J= 15 Hz, 12-H),-7,5 (m, 3H, CftHs), -8,1 (m, 3H, QH.,, NH). IR-spektrum (KBr): 1708, 1356, 1270, 1240, 1112, 952 cm1. [a] £ = -124,2" (c = 1,48, CHC13). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
