202235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lankacidin-származékok előállítására
7 HU 202 235 B 8 tályos anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. 3,418 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum(90 MHz, CDC13) 5: 1,30 (d, 3H, J = 8 Hz), 1,37 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,16-2,60 (m, 5H), 2,44 (s, 3H), 4,40 (dt, 1H, J = 12 Hz & 3Hz), 4,70 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,05 (q, 1H, J = 8Hz), 5,20-5,87 (m, 6H), 6,26 (d, 1H, J = 14 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 10 Hz). IR-spektrum (KBr): 3410, 1735, 1730, 1710, 1685, 1235 cm3 * 5 * *. 2. referenciapélda 3-(2-hidroxi-propionamido)-lankon-8,14-diacetát(lankacidinol-8,14-diacetát) előállítása 5,5 g lankacidin C-8,14-diacetátot 250 ml metanolban feloldunk, majd az oldatot jeges vízzel lehűtjük. Az oldathoz ezután 120 mg nátrium-[tetrahidrido-borát]-(lH)-ot és 15 ml metanolt tartalmazó oldatot csepegtetünk hozzá, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át a beadagolás hőmérsékletén kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután 1 ml ecetsavat adunk, majd a metanolt desztillációval eltávolítjuk. Kristályos anyagot kapunk, amit körülbelül 150 ml etil-acetátban feloldunk, vízzel mosunk, majd szárítunk. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 250 g szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon etill-acetát-benzol (2:1) elegyével kromatografáljuk. 1,5827 g cím szerinti vegyületet (nagyobb Rf értéknél kapott izomer, feltétczzük, hogy 2’-L-vegyület), 1,7803 g cím szerinti vegyületet (kisebb Rf értéknél kapott izomer, feltételezzük, hogy 2’-D-vegyület) és 1,7344 g cím szerint vegyületet (2’-DL-vegyület) kapunk. A 2’-L-vegyület NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8: 1,30 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,37 (s, 3H), 1,40 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,54 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,17-2,60 (m, 5H), 3,67 (s, 1H),4,21 (q, 1H, J = 7 Hz), 4,28-4,56 (m, 1H), 4,72 (d, 1H, J = 10 Hz), 5,05 (q, 1H, J = 7 Hz), 5,20-5,90 (m, 6H), 6,29 (d, 1H, J = 14 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 10 Hz). IR-spektrum (KBr): 3380, 1750, 1730, 1715, 1680, 1250 cm-1. A 2’-D-vegyület: NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8:1,24-1,49 (m, 9H), 1,55 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,16-2,60 (m, 5H), 3,70 (s, 1H), 4,10-4,55 (m, 2H), 4,70 (d, 1H, J = 10 Hz), 5,03 (q, 1H J = 7 Hz), 5,22-5,88 (m, 6H), 6,30 (d, 1H J = 14 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 10 Hz). IR-spektrum (KBr): 3400, 1740, 1725, 1715, 1670, 1245 cm"1 3. referenciapélda 3-(2-hidroxi-propionamido)-lankon-8,14-diacetát(lan-kacidinol-8,14-diacetát) előállítása 20,0 g lankacidin A-t 500 ml metanolban feloldunk, majd az oldatot jeges vízzel lehűtjük. Az oldathoz ezután 600 mg nátrium-[tetrahidro-borát](lH)-ot és 60 ml metanolt tartalmazó oldatot csepegtetünk hozzá, majd az így kapott reakcióelegyet 40 percen át a beadagolás hőmérsékletén kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután 2 ml ecetsavat adunk, majd a metanolt desztillációval eltávolítjuk. A kapott kristályokat körülbelül 600 ml etil-acetát-tetrahidrofurán (2 : 1) elegyében feloldjuk, az oldatot vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. Kristályos anyagot kapunk. A kristályokhoz etil-acetát és dietil-éter (1:2) elegyét adjuk, majd a kristályokat kiszűrjük, a fenti oldószereleggyel mossuk, és szárítjuk. 19,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, ami a 2’-helyzetű izomerek 1:1 arányú elegye. NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8:1,25-1,50 (m, 9H), 1.53 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,2-2,6 (m, 5H), 3,8-4,3 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 5,25-5,85 (m, 6H), 6,30 (d, 1H, J = 14 Hz), 7,82 & 7,87 (valamennyi d, 1H, J = 10 Hz). IR-spektrum (KBr): 1740, 1720 (váll), 1706, 1634, 1234,1010,956 cm1. 4. referenciapélda 3-(2-acetoxi-propionamido)-lankon-8,14-diacetát(lankacidinol 2' ,8,14-triacetát) előállítása 19,3 g 3-(2-hidroxi-propionamido)-lankon-14-acetátot feloldunk 140 ml piridinben. Az oldathoz 70 ml ecetsavanidridct adunk. A kapott elegyet 4 órán át kevertetjük, majd egy éjszakán át, szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután körülbelül 1,3 liter jeges vízbe öntjük, majd a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A csapadékot etil-acctát-tetrahidrofurán (kis mennyiségű) elegyében feloldjuk. A vizes réteget elöntjük, és a szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk. A koncentrátumhoz dietil-étert adunk, majd a kivált kristályokhoz dietil-éter-hexán (1:1, kb. 200 ml elegyét). A kristályokat kiszűrjük, a fenti oldószereleggyel mossuk, majd szárítjuk. 18,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, ami a 2’-helyzetű izomerek 1 : 1 arányú elegye, a kapott termék NMR-, IR és vékonyréteg-spektruma az 5. és 6. referenciapéldákban kapott termékek elegyének spektrumaival megegyezett. 5. referenciapélda 3-(2-(L)-acetoxi-propionamido)-lankon-8,14-diacetát (lankacidinol 2’, 8,14-triacetát) előállítása 1,019 g 3-(2-(L)-hidroxi-propionamido)-lankon 8,14-diacetát (nagyobb Rf értékű izomer) feloldunk 10 ml piridinben. Az oldathoz 5 ml ecetsavanhidridet adunk, és a reakcióelegyet 2,5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután egy éjszakán át, szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd körülbelül 80 ml jeges vízbe öntjük. Az oldatból kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk, majd etil-acetát-dietil-elegyében ismét feloldjuk. A vizes réteget elöntjük és a szerves fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk és a kristályos maradékhoz dietil-étert adunk. A kristályokat ezután kiszűijük és megszárítjuk. 950,1 mg cím szerinti vegyületet kapunk, aminek olvadáspontja 209-211 °C (bomlik). NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8: 1,30 (d, J = 7 Hz, 17-Me), 1,42 (s, 2-Me), 1,46 (d, J = 7,Hz, 2’-Me), 1.54 (s, 11-Me), 1,88 (s,5-Me), 2,02 & 2,04 (mind s, 8-0Ac, 14-OAc), 2,1-2,7 (m,9-H2,15-H2, 17- -H), 2,19 (s, 2’-OAc), 4,42 (m, 16-H), 4,67 (d, J = -Hz, 4-H), 4,9-5,9 (m, 2’-H, 8-H, 3-H, 6-H, 7-H, 10-H, 13-H, 14-H), 6,27 (d, J = 15 Hz, 12-H), 7,36 (d,J= 10Hz,NH). IR-spektrum (KBr): 3430, 1730, 1705, 1675, 1500, 1368,1240,1022 cm1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
