202235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lankacidin-származékok előállítására
5 HU 202 235 B 6 til-acetamidoL Az izocianát mennyisége előnyösen 1- 10 mólekvivalens. A reakció hómérséklet 0-150 ‘C és a reakcióidő 10 perc - 48 óra között lehet. A reakció hőmérsékletének csökkentése és a reakcióidő rövidítésének érdekében a reakcióelegybc katalitikus hatású cink-kloridot, cink-bromidot, cink-jodidot, réz(II)-kloridot vagy di-n-butil-on-dilaurátol adagolhatunk be 0,1- 5 mólekvivalensnyi mennyiségben. Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése -OCONR15R16, ahol R15 és R16 jelentése a fentiekben megadott, úgy is előllíthatjuk, hogy egy (1’) általános képletű vegyületet - ahol R3 jelentése hidroxilcsoport és R4'jelentése acetoxicsoport, egy HNRI5R’6 általános képletű aminnal reagáltatunk. A reakciót előnyösen egy szerves oldószerben, mint például diklór-metánban, kloroformban, 1,2-diklór-etánban, tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban vagy acetonitrilben játszathatjuk le. Víz is jelen lehet az oldószerben. Az amin mennyisége előnyösen 1-10 mólekvivalens. A reakció hőmérséklete az alkalmazott amintól függ, de általában 0-100 °C közötti. A reakcióidő 1 perc - 168 óra között lehet. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható kiindulási anyagok, például a 3 625 055 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vannak ismertetve, és a fentiekben felhozott irodalmi referenciák alapján lehet előállítani őket. A fent ismertetett elárásokkal kapott (1) általános képletű vegyületeket szokásos módszerekkel, mint például bepárlással, extrahálással, kromatográfiás módszerekkel, kristályosítással, átkristályosítással izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R2, R3 vagy R4 helyében acil- vagy szulfonilsavból származó csoport van, bázisokkal sókat képezhetnek. Bázisként a következőket említjük meg: szervetlen bázisok, amelyek nátrium-, kálium-, lítiumkalcium- vagy magnéziumatomot vagy ammóniát tartalmazhatnak, vagy szerves bázisok, mint például piridin, kollidin, trietil-amin vagy trietanol-amin. Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R2, R3 vagy R4 helyében bázikus csoport, mint például amino- vagy helyettesített aminocsoport van, savakkal sót képezhetnek. Sóképzésre a következő savakat használhatjuk: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, benzoesav, malonsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxálsav, aszparaginsav, metánszulfonsav, 1,2-etánszulfonsav, benzoszulfonsav. Az (1) általános képletű vegyületeket szokásos módszerekkel átalakíthatjuk sóvá, illetve az (1) általános képletű vegyületek sóit szabad formává. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek belső sókat is képezhetnek. az (1) általános képletű vegyületek szlérikus izomerjei önmagukban vagy egymással keverve mikróbaellenes hatásúak. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek antibakteriális hatásúak mind a Gram-negatív, mind a Gram-pozitív baktériumok ellen. Az (1) általános képletű vegyületek erős antibakteriális hatást mutatnak a makrolid rezisztens Staphylococcus aureus, a meticillin. cefem rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) ellen. Jól abszorbeálódnak az emésztőrendszerben és stabilak az élő szervezetben. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek antibakteriális hatást fejtenek ki a Mycoplasma ellen. Az (1) általános képíetű vegyületek toxieitása igen kicsi. Ezen tulajdonságok alapján a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületeket antibakteriális szerként használhatjuk állatok, mint például házi szárnyas, kutya, macska, nyúl, marha, ló, majom, valamint emberek kezelésére is, ezen kívül Micoplasmával fertőzött állatok kezelésére. Fentieken kívül az állatok táplálékába adagolva meggátolják, hogy az állatok mikroorganizmusok által fertőződjenek, és elősegítik az állatok növekedését is. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek, illetve sóik adagolásának napi dózisa függ a beadagolás módjától, az állat fajtájától és a beadagolás céljától, de általában 0,01-1000 mg/kg, előnyösen 0,1-300 mg/kg. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyszerészetileg megfelelő sóit a gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott hordozóanyagokkal, segédanyagokkal vagy hígítószerekkel összekeverve adagolhatjuk szájon át, mint például tabletta, kapszula, granula, vagy cseppek formájában; vagy steril hordozóval kiszerelve injekció formájában. A szájon át történő adagolásra alkalmas készítmények a hatóanyagon kívül a következő anyagokat is tartalmazzák: kötőanyagokat, mint például hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt vagy makrogolt; szétesést elősegítő anyagokat, mint például keményítőt vagy karboxi-mctil-cellulóz-kalciumot; hordozóanyagokat, mint például keményítőt vagy laktózt, csúsztatószereket, mint például magnézium-sztearátot vagy talkumot. A nem szájon át történő adagoláshoz vagy a parentcrális adagoláshoz szükséges készítmények, mint például injekciós oldatok, készítésénél a készítménybe izotóniás szert, mint például glükózt, D-szorbitot, D-mannitot vagy nátrium-kloridot konzerválószert, mint például benzil-alkoholt, klór-butanolt, p-oxi-benzoesav-metil-észtert vagy p-oxi-benzoesav-propil-észtert- pufferoldószereket, mint például foszfát-puffereket vagy nátrium-acetát-puffert is adagolunk. A találmány szerinti eljárást és az eljárással előállított vegyületeket a következő példákban mutatjuk be részletesen. A példákban és az 1-9. táblázatokban használt rövidítések jelentéseit az 1. és 2. ábrában adjuk meg. Az NMR-spcktrumokat, ha azt másképpen nem jelezzük, 90 MHz-en CDCl3-ban vettük fel. Ha a spektrumot CDCl3-ban és DMSO-dé-ban vettük fel „DM” jelzést használunk. „N.A.” jelzést használunk a jelek közötti bizonytalan proton jelölésére. Az IR-spektrumokat KBr-pasztillában vettük fel. 1. referenciapélda Lankacidin C-8,14-diacetát előállítása 5 g lankacidin A-t feloldunk 50 ml piridinben. Az oldathoz 25 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. Az elegyet ezután egy éjszakán át, szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 600 ml jeges vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük és dietil-éterben feloldjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd a dietil-étert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot lehűtjük, kristályos anyag válik ki. A kris5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
