202235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lankacidin-származékok előállítására
3 HU 202 235 B 4 R3 jelentése például a következő lehet: [(2-dimetil-amino-ctil)-tio]-acetoxi-, dimctil-amino-acetoxi-, dietil-amino-acetoxi-, N’-metil-piperazino-acetoxi-, N’(2-piridil)-pipcrazino-acetoxi-, (2-klór-etil-amino)-acetoxi-, (2-fluor-etil-amino)-acetoxi-, n-propil-aminoacetoxi-, di-izopropil-amino-acetoxi-, izopropil-amino-acctoxi-, morfolio-acctoxi-, N’-(4-piridil)-piperazin-acetoxi-, (N-acetil-N-metil-amino)-acetoxi-, 3-dimetil-amino-propanoil-oxi-, 4-dimetiI-amino-butiril-oxi-, (4-metii-piperazino)-karbonil-oxi-, (4-bcnzil-piperazino)-karbonil-oxi-, [4-(2-piridil)-piperazino]-karbonil-oxi-, N-metil-karbamoil-oxi-, N-propil-karbamoil-oxi-, N-etoxi-karbonil-metil-karbamoil-oxi-, N-klór-mctil-karhamoil-oxi-, N-(2-klór-etil)-karhamoil-oxi-, N-jód-metil-karbamoil-oxi-, N-(2-jód-etil)-karbamoil-oxi-, piperidino-karbonil-oxi-, morfolino-karbonil-oxi-, N’-metil-piperazino-karbonil-oxi-, N’-acetil-piperazino-karbonil-oxi-, N-metil-tio-karbamoil-oxi-, N-elil-tio-karbamoil-oxi-, N-fenil-tiokarbamoil-oxi-, piperazino-karbamoil-oxi-, N-(2-dimetil-amino-etil)-karbamoil-oxi-, N’-(2-piridil)-piperazino-karbamoil-oxi-, karbamoil-oxi-, N-[2-(N’-metil)-piperazino-etil]-karbamoil-oxi-, [N’-(2-dimetil-amino-etíl)-piperazino]-karbamoil-oxi-, N-(3-piridil-metil)-karbamoil-oxi-, [N’-(2-hidroxi-etil)-piperazino]-karbamoil-oxi-, N-[2- -(2-piridil)-etil]-karbamoil-oxi-, N-(2-piridil-metil)-karbamoil-oxi-, N-(4-piridil-mctil)-karbamoil-oxi-, (4- -pipcridinopiperidino)-karbamoil-oxi-, (N’-benzilpiperazino)-karbamoil-oxi-, N’-(4-piridil)-piperazino-karbamoil-oxi-, [N’-(morfolino-karbonil-metil)-piperazino]-karbamoil-oxi-, N’-(piridino-karbonil-metil)-piperazino]-karbamoil-oxi-, [N’-(izopropil-amino-karbonil-metil)-piperazino]-karbamoil-oxi-, N-[2-(2-piridil)-amino-etil]-karbamoil-oxi-, [N’-(2-piridil-metil)-piperazino]-karbamoil-oxi-, N-(l-karboxi-etil)-karbamoil-oxi-, N-(3-karboxi-propil)-karbamoil-oxi-csoport. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képlctű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése -OCONHR'6 általános képletű csoport, ahol R16 jelentése a fentiekben megadott és R4 jelentése acetoxicsoport, egy (T) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése hidroxicsoport és R4' jelentése acetoxicsoport, egy R16NCO általános képletű vegyülcttel, ahol R16 jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk, b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése -OCONRlsR16 általános képletű csoport, ahol R15 és R16 jelentése a fentiekben megadott és R4 jelentése acetoxicsoport, egy (1’) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése acetoxicsoport, egy klór-hangyasav-észterrel előnyösen pentaklór-fenil-észterrel majd egy HNR15R16 általános képletű vegyülcttel reagáltatunk, ahol R15 és R16 jelentése a fentiekben megadott, c) olyan (1) általános képletű vegyületek előál 1 ítására, amelyek képletében R3 jelentése -OCOSR13' általános képletű csoport, ahol R13 jelentése a fentiekben megadott és R4 jelentése acetoxicsoport, egy (1’) általános képletű vegyületet, ahol R3' jelentése hidroxilcsoport és R4’ jelentése acetoxicsoport, halogén-hangyasav-halogén-metil-észterrel majd egy HSR13’ általános képletű vegyülcttel reagáltatunk, ahol R13’ jelentése a fentiekben megadott, d) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése -OCOR14 általános képletű csoport, ahol R14 jelentése a fentiekben megadott és R4 jelentése acetoxicsoport, egy (!’) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R3’ jelentése hidroxilcsoport és R4’ jelentése acetoxicsoport, egy halogén-(l-3 szénatomos alkil)-karbonil-halogeniddel reagáltatunk, majd aminálunk vagy szulfenilezünk, és kívánt esetben olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése hidroxiesoport és R3 jelentése a fentiekben megadott, egy (1) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R4 jelentése acetoxicsoport és R3 jelentése a fentiekben megadott, Streptomyces rochei subsp. volubilis No. T-2636 mikroorganizmus tenyészet szűrlctével reagáltatjuk és kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű vegyületet gyógyászatiig megfelelő savval savaddíciós sóvá alakítunk. Abban az esetben, ha az (1) általános képletű vegyületbcn R4 jelentése acetoxicsoport és R3 jelentése a fentiekben megadott, akkor az acetoxicsoportot a 3 691 181 és 3 676 300 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett enzim és módszer alkalmazásával alakíthatjuk hidroxilcsoporttá. Enzimként alkalmazhatunk egy Bacillus nemzetségbe tartozó mikroorganizmus törzs (mint például Bacillus megaterium) által termelt dezacilezőészteráz enmzimet. A találmány szerinti eljárásban Streptomyces. rochai Subsp. volubilis No. T-2636 tenyészet szűrletét alkalmazzuk. Enzimként előnyösen tisztított enzimet használunk, de használhatunk olyan anyagot, ami az enzimet tartalmazza, mint például a fent említett mikroorganizmus tenyészetet vagy oldatot, micéliumot vagy zúzott micéliumot. Ezeket a megfelelő tenyészet megfelelő fizikaikémiai kezelésével, mint például szűréssel, centrifugálással, ultrahangos kezeléssel, French-press kezeléssel, ozmotikus kezeléssel, kifagyasztással, alumínium-oxid őrleménnyel történő kezeléssel, baktériumból nyert enzimmel történő kezeléssel vagy egy felületaktív anyaggal vagy egy szerves oldószerrel történő kezeléssel kapjuk. Rögzített enzimet is használhatunk. Az enzimmel kezelendő kiindulási vegyület koncentrációja a reakciórendszerben 10“4 - 1 mól/liter, előnyösen 103 - 10_1 mól/liter. Az enzim mennyisége 0,1-100 mg/liter, előnyösen 0,5-50 mg/liter. Az enzimes hidrolízist a következő reakciókörülmények között kivitelezzük: pH-érlék: 4-10, előnyösen pH-érték: 5-8, hőmérséklet: 0-60 °C, előnyösen 20 - 40 °C, reakcióidő 0,1^18 óra, előnyösen 0,1-24 óra. Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése -OCONHR16 általános képletű csoport, és R16 és R4 jelentése a fentiekben megadott, úgy állíthatjuk elő, hogy egy OCH-R16 általános képletű izocianátot olyan (T) általános képlctű vegyülettel, amelynek képletében R3' jelentése hidroxilcsoport és R4' jelentése acetoxicsoport reagáltatunk. A reakciót előnyösen egy szerves oldószerben játszathatjuk le. Oldószerként alkalmazhatunk például diklór-metánt, kloroformot, 1,2-diklór-etánt, tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt, acetonitrilt, NJ^-dimetil-formamidot vagy N,N-dime-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
