202232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperinidil-indazol- származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó antihipertenzív hatású gyógyászati készítmények előállítására
13 HU 202 232 B 14 adunk. Ez utóbbi oldatot az előbbi oldattal egyesítjük, a kapott oldat térfogatát vízzel 20 literre kiegészítjük. Ily módon olyan oldatot kapunk, amely teáskanálnyi (5 ml) térfogatban 5 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot megfelelő üvegcsékbe letöltjük. 11. példa Kapszulák 20 g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 rész kollidális szilícium-dioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot erélyes keverés közben elegyítünk. A kapott keveréket ezután 1000 db megfelelő kemény zselatin kapszulába töltjük; kapszulánként 20 mg hatóanyagot tartalmazó készítményt kapunk. 12. példa Filmmel bevont tabletták Tabletta mag előállítása 100 g hatóanyagot, 570 g laktózt, 200 g keményítőt elegyítünk, majd ezt 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g polivinil-pirrolidon (Kolloidon-K 90®) 200 ml vízzel készült oldatával nedvesítjük. A nedves port szitáljuk, szárítjuk, majd újra szitáljuk. Ehhez ezután 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicel®) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Stcrotex®) adunk. Ezt követően az elegyet jól elkeverjük, tabletta formába préseljük; ily módon 10 000 db tablettát kapunk, tablettánként 10 mg hatóanyagtartalommal. Bevonat 10 g metil-cellulózt (Methocel 60 HG®) 75 ml denaturált etanolban oldunk, majd ehhez 5 g etil-cellulóznak (Ethocel 22 eps®) 150 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. Ehhez ezután 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt adagolunk. 10 g polietilénglikolt megolvasztunk, majd 75 ml diklór-metánban feloldjuk. Ez utóbbi oldatot az előző oldathoz adjuk, majd az elegyhez 2,5 g oktadekánkarbonsav-magnéziumsót, 5 g polivinil-pirrolidont és 30 ml koncentrált színező szuszpenziót (Opaspray K-1-2109®) adunk, majd a kapott keveréket homogénre keveijük. A fent kapott tablettamagot ezzel az eleggyel bevonjuk. 13. példa Injektálható oldat 1,8 g4-hidroxi-benzoesav-mctil-észtert és 0,2 g 4- -hidroxi-benzoesav-propil-észtert oldunk fel mintegy 0,5 liter forrásban lévő injekciós célra alkalmas vízben. Az oldatot ezután 50 *C-ra lehűtjük; az oldathoz ezután keverés közben 4 g tejsavat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g hatóanyagot adunk. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, vízzel 1 literre kiegészítjük, ily módon ml-enként 4 ml hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk. Az oldatot szűréssel sterilezzük (U. S. Pharmacopea XVII, 811. oldal), majd steril ampullákba töltjük. 14. példa Kúp készítése 3 g hatóanyagot feloldunk 3 g 2,3-dihidroxi-butándikarbonsavnak 25 ml polictilénglikol 400-zal készült oldatában. 12 g felületaktív anyagot (SPAN®) és annyi trigliceridet (Witcpsol 555®) ömlesztünk össze, hogy az elegy tömege 300 g legyen, majd az ömledéket az előbb készült oldattal összekeverjük. Az így kapott elegyet formákba öntjük 37-38 'C hőmérsékleten; így kúponként 30 mg hatóanyagot tartalmazó 100 db kúpot kapunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű 3-piperidinil-indazol-származékok és e vegyületek gyógyászatiig megfelelő savaddíciós sóinak előállítására - a képletben R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, egy halogénatommal helyettesített fenil-, aril-(l—4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy egy halogénatommal helyettesített fenil-karbonil-csoport; R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport, Alk jelentése 1-4 szénatomos alkándiil-csoport és Q jelentése két gyűrűből álló heterociklusos (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amely képletekben R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z-A együttes jelentése -S-CHz-CHj-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -(CHj)«- vagy -CH=CH-CH=CH- csoport, melyekben egy hidrogénatom adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve; aril jelentése adott esetben halogénatommal, vagy 1- 4 szenatomos alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, vagy helyettesítetlen piridinil- vagy furilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű 3-piperidinil-indazolszármazékot, amely vegyületben R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, egy Q-Alk-W (II) általános képletű alkilezőszerrel - a képletben Q és A jelentése a fentiekben megadott, és W jelentése leszakadó csoport - célszerűen közömbös oldószerben, célszerűen valamely bázis, továbbá célszerűen alkálifém-jodid jelenlétében, célszerűen keverés és melegítés közben N-alkilezünk, majd kívánt esetben valamely (I-b) általános képletű 3-piperidinil-imidazol-származékot,aholaképletbenQ, Alk és R3 jelentése a fentiekben megadott, valamely R2“W‘ (IV) általános képletű alkilező-, arilező- vagy acilezőszerrel - a képletben W1 jelentése leszakadó csoport, R2‘* jelentése a hidrogénatomtól eltérő R2 jelentésekkel azonos - közömbös oldószerben, adott esetben bázis segítségével, adott esetben melegítés közben N-alkilczünk, N-arilezünk vagy N-acilezünk, ily módon (I-a) általános képletű vegyületet állítva elő, ahol Q, Alk, R3 és R2 * jelentése a fentiekben megadottal azonos, majd a kapott vegyületet kívánt esetben valamely gyógyászatiig megfelelő nem toxikus savval savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a kapott savaddíciós sót lúggal bázissá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.09.01.) 2. Eljárás (I) álilános képletű 3-piperidinil-indazol-származékok és e vegyületek gyógyászatiig megfelelő savaddíciós sóinak előállítására - a képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
