202232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperinidil-indazol- származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó antihipertenzív hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 232 B 2 A találmány tárgya eljárás új 3-piperidinil-indazol-származékok, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó, magas vérnyomást csökkentó hatású gyógyászati készítmények előállítására. A 4 804 663 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, valamint a J. Med. Chem. 28, 761- 769 (1985)-ben megjelent tanulmány számos antiszerotonin és antipszichotikus hatást mutató 3-piperidinil-1,2-benzizoxazol- és 3-piperidinil-l,2-benzizotiazol-származékot ismertet. A135 781 számú európai szabadalmi bejelentésben (amelyet 1985. április 3-án tettek közzé) számos antipszichotikus és analgetikus hatású 3-piperidinil-indazol-származékot ismertetnek. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 3-piperidinil-indazol-származékok és e vegyületek gyógyászatiig megfelelő savaddíciós sóinak és sztereoizomeijeinek előállítására - a képletben R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 sziénatomos alkil)-, egy halogénatommal helyettesített fenil-, aril-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy egy halogénatommal helyettesített fcnil-karbonil-csoport; R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, Alk jelentése 1-4 szénatomos alkándiil-csoport és Q jelentése két gyűrűből álló heterociklusos (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amely képletekben Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z-A együttes jelentése -S-CHz-CHz-, -S-CH=CH-, -CH=CH-0-, -(CH^- vagy -CH=CH-CH=CH- csoport, melyekben egy hidrogénatom adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve; aril jelentése adott esetben halogénatommal, vagy 1- 4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, vagy helyettesítetlen piridinil- vagy furilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű 3-piperidinil-indazol-származékot, amely vegyületben R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, egy Q-Alk-W (II) általános képletű alkilczőszerrel - a képletben Q és A jelentése a fentiekben megadott, és W jelentése leszakadó csoport - célszerűen közömbös oldószerben, célszerűen valamely bázis továbbá célszerűen alkálifém-jodid jelenlétében, célszerűen keverés és melegítés közben N-alkilezünk, majd kívánt esetben valamely (I-b) általános képletű 3-piperidinil-imidazol-származékot, ahol a képletben Q, Alk és R3 jelentése a fentiekben megadott, valamely R2,W' (IV) általános képletű alkilező-, arilező- vagy acilezőszerrel - a képletben W1 jelentése leszakadó csoport, R2‘* jelentése hidrogénatomtól eltérő R2 jelentésekkel azonos - közömbös oldószerben, adott esetben bázis segítségével, adott esetben melegítés közben N-alkilezünk, N-arilczünk vagy N-acilezünk, ily módon (I-a) általános képletű vegyületet állítva elő, ahol Q, Alk, R3 és R2'* jelentése a fentiekben megadottal azonos, majd a kapott vegyületet kívánt esetben valamely gyógyászatiig megfelelő nem toxikus savval savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a kapott savaddíciós sót lúggal bázissá alakítjuk. Az (I) általános képletben a szaggatott vonal konjugált dién-rendszert jelent, ahol a kettőskötések pontos helye az R2 csoport helyétől függ: ha R2 csoport az N'-en helyezkedik el, akkor a kettőskötések az N2 és a 3 helyzet között, valamint a 3a és a 7a helyzet között találhatók az indazol gyűrűben; ha R2 az NP-n helyezkedik el, akkor a kettőskötések a 3 és 3a helyzet között, valamint a 7a és N1 helyzet között találhatók. A fentiekben említett halogénatom kifejezésen fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport megjelölés egyenes és elágazó láncú csoportokra vonatkozik, megemlítjük ezek közül a metil-, etil-, propil-, 1,1-dimetil-etil- és egyéb, ezekhez hasonló csoportokat Az 1-4 szénatomos alkándiil-csoporton 1- 4 szénatomos, egyenes vagy elágazóincú kétértékű szénhidrogéneket értjük. Példaként megemlítjük a metilén-, 1,2-ctnádiil-, 1,3-propándiil-, 1,4-butándiil-csoportokat valamint e vegyületek eigazó incú izomerjeit. Az (a) általános képletű csoportban Z-A jelentése célszerűen -S-CHz-CHz-, -S-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=C(CH3)-0- vagy -CH(CH3)=CH2=CH?-. Függően a szubsztituensek jellegétől, az (I) általános képletű vegyületek több aszimmetrikus szénatommal rendelkezhetnek. Hacsak másképp nem utalunk rá, az adott vegyület mindig vonatkozik az összes sztereoizomer alakra is, a bázikus molekula összes diasztereomer és enantiomer formájára. A találmány szerinti (I) áltainos képletű vegyületek közül célszerűen azokat állítjuk elő, amelyek képletében R2 az Nl helyzetben helyezkedik el, Q jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Különösen célszerűek azok a vegyületek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy fenil-csoport, ahol a fenilcsoport egy halogénatomot hordoz, továbbá adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenil-metil-csoport; és/vagy R3 jelentése halogénatom. Legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 jelentése fluoratom. Az (I) általános képletű vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy valamely megfelelő szubsztituált (III) általános képletű piperidin-származékot egy (II) általános képletű alkilezőszerrel N-alkilezünk. A műveletet az A reakcióvázlat szemlélteti. A (II) általános képletű vegyületben W jelentése egy reakcióképes leszakadó csoport, mint például halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, továbbá szulfonil-oxi-csoport, mint például metánszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, 4-metil-benzolszulfonil-oxi-csoport. A (II) általános képletű vegyületnek (III) általános képletű vegyülettel való reakcióját célszerűen közömbös oldószerben végezzük, így például aromás szénhidrogénben, mint például benzol, metil-benzol, dimetil-benzol; rövidszénláncú alkanolban, mint például metanol, etanol, 1-butanol; valamely ketonban, mint például 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
