202232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperinidil-indazol- származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó antihipertenzív hatású gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 202 232 B 4 2-propanon, 4-metil-2-pentanon; vagy valamely éterben, 1,4-dioxánban, l,l’-oxi-biszetánban, tetrahidrofuránban; N,N-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban; nitrobenzolban, l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinonban, 1,3-dimetil-2-imidazolidi-nonban; l-metil-2-piirolidinonban. A reakcióhoz célszerűen valamely megfelelő bázist adunk, így például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot, hidrogén-karbonátot, -hidroxidot, -alkoxidot vagy -hidridet; ezek közül említjük meg a nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, nátrium-metoxidot, nátrium-hidridet; a lúgosításhoz használhatunk valamely szerves bázist is, mint például N,N-dietil-ctán-amint, N-(l-metil-etil)-2-propán-amint, 4-etil-morfolint; a hozzáadott lúg segítségével megkötjük a reakció során felszabaduló savat. Bizonyos körülmények között célszerűen a reakcióhoz valamely jódsót adagolni, például alkálifém-jodidoL A reakció sebességét a hőmérséklet emelésével növelhetjük. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ahol az R2 jelentése R^-val fejezhető ki, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (I-b) általános képletű 3-piperidinil-indazol vegyületet N-alkilczzük, N-arilezünk vagy N-acilezünk. Az alkilezéshez, arilezéshcz, vagy acilezéshcz reagensként R2‘-W' (IV) általános képletű vegyületet használhatunk. E műveletet a B reakcióvázlat mutatja be. A (IV) általános képletű vegyületben W jelentése egy megfelelő leszakadó csoport, mint például halogénatom, így klór-, brómatom; vagy valamely szulfonil-oxicsoport, mint például metánszulfonil-oxi-, 4-mctil-bcnzol-szulfonil-oxi-csoport; abban az esetben, ha R2-a jelentése 1-4 szénatomos alkil-karbonil-, vagy szubsztituált fenil-karbonil-csoport, akkor W1 jelentése \-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi- vagy szubsztituált fenil-karbonil-oxi-csoport is lehet (vagyis R2*W‘ jelentése savanhidrid). Az (I-b) általános képletű vegyületnek (IV) általános képletű reagenssel, való N-alkilezését keverés közben végezzük és kívánt esetben a reakcióelegyet melegítjük; a műveletet megfelelő, a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így például aromás szénhidrogénben, mint benzol vagy metil-benzol, dimetil-benzol; rövidszénláncú alkanolban, így például metanol, etanol, 1-butanol; vagy ketonban, mint például 2-propanon, 4-mctil-2-pentanon; vagy valamely éterben, így például 1,4- -dioxán, l,l’-oxi-biszetán, tetrahidrofurán; valamely dipoláros aprotonos oldószerben, mint például N,N-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acctamid, nitro-benzol, l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinon, 1,3- -dimetiI-2-imidazolidinon, l-metil-2-pirrolidinon végezzük. A művelethez célszerűen valamely bázist, így például vizes alkálifém-vegyületet, mint például nátrium- vagy kálium-hidroxidot, nátrium- vagy kálium-karbonátot adhatunk. Bázisként használhatunk alkálifém-alkoxidot is, így például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot. Abban az esetben, ha 1- és 2- -szubsztituált indazolokat kapunk, az elegyet ismert módon választhatjuk szét; a szétválasztást végezhetjük szelekü'v kristályosítással vagy például kromatográfia segítségével. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek, ezért e vegyületeket megfelelő savval, így például szervetlen savakkal, mint sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav vagy foszforsav, továbbá valamely szerves savval, így például ecetsavval, propánsavval, hidroxi-ccclsawal, 2-hidroxi-propánsavval, oxo-propánsavval, etándikarbonsavval, propándikarbonsavval, butándikarbonsavval, (Z)-2-buténdikarbonsavval, (E)-2-buténdikarbonsawal, 2-hidroxi-butánkarbonsavval, 2,3- -dihidroxi-butándikarbonsawal, 2-hidroxi-l,2,3-propántrikarbonsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsawal, 4-metil-benzolszulfonsavval, ciklohexánszulfamidsavval, 2-hidroxi-benzoesavval vagy 4-amino-2-hidroxi-benzoesawal gyógyászatilag hatásos nem toxikus savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Megfordítva, a sókból lúggal való kezelés segítségével szabad bázishoz juthatunk. Az (I) általános képletű vegyületekből szolvátokat, így például hidrátokat vagy alkoholátokat is képezhetünk. A találmány szerinti vegyületek előállításához számos ismert kiindulási anyagot és közbenső terméket alkalmazunk, amelyeket ismert módon lehet előállítani. A (II) általános képletű közbenső termékeket és előállításukat a 4 335127, a 4 342 870, a 4 443 451 és a 4 485 107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik. A (III) általános képletű közbenső termékeket a 135 781 A számú európai szabadalmi bejelentés írja le. Az (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sói a neurotranszmitterek, különösen a szerotonin és a dopamin mediátorok hatásos antagonisláinak tekinthetők. Ezen említett közvetítő anyagokkal szemben antagonista hatást kifejtve számos olyan szimptoma megszüntethető, vagy enyhíthető, amelyek ezen anyagok képződésével vagy túlzott mértékű képződésével vannak kapcsolatban. A találmány szerinti vegyületek alkalmazása gyógyászatilag indokolt a központi idegrendszer, a gasztrointesztinális és kardiovaszkuláris rendszer és rokon területek zavarainál és betegségeinél. Ismeretes, hogy a szerotonin antagonista anyagok eredményesen alkalmazhatók pszichózisoknál, agresszív viselkedés esetén, nyugtalanság, szorongásos, depressziós állapotoknál vagy migrén esetében. A szerotonin és a dopamin ellen egyidejűleg hatásos antagonisták különösen eredményesen alkalmazhatók a skizofrénia pozitív és negatív szimptomáinak enyhítésére. Gasztrointesztinális vonatkozásban a találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók hasmenésgátló szerként, a gastro-oesophagealis reflux csökkentése, továbbá különösen hányásgátló szerként, például rákos betegeknél a terápiás kezeléssel és a besugárzással egyidejűleg adagolva. Ezenkívül a szerotonin hatásos broncho- és vasculáris összehúzó anyag, így a találmány szerinti antagonista hatású vegyületek magas vérnyomás ellen és vaszkuláris rendellenességek esetében alkalmazhatók eredményesen. A szerotonin antagonisták egyéb hatással is rendelkeznek, így az étvágyat csökkentik, elősegítik a tömegcsökkenést, minek következtében a hízás elleni küzdelemben alkalmazhatók; hasonlóképpen eredményesen alkalmazhatók e vegyületek alkoholisták és dohányzók elvonókúrájában. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen eredményesen alkalmazhatók magas vérnyomás elleni szerként, minthogy e vegyületek melegvérű állatoknál mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást csökkentik. A magas vérnyomás elleni hatást iga5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
