202230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 HU 202 230 B 18 12. példa Azokat az (V) általános képlett! vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése ^>NH, olyan (V) általános képlett! vegyületekké alakíthatjuk, amelyek képletében Y jelentése J^NR5, ahol R5 jelentése egy fent megadott, de hidrogénatomtól eltérő csoport. Például a 6. példa szerint előállított (V) általános képlett! vegyületet a hidantoin-gyűrűben az alábbi módon N-metilezhetjük. l-Benzil-3-metil-4-(4-nitro-benzil)-imidazolidin-2$-dion előállítása A 6. példa szerinti előállított (V) általános képlett! vegyület és 1,9 g vízmentes kálium-karbonát 20 ml dimetil-formamiddal készült, kevert elegyéhez nitrogénatmoszférában, cseppenként 3,5 g metil-jodidot adunk. A beadagolás befejezése után az elegyet szobahőmésréklcten 24 órán keresztül keverjük. Az elegyhez újabb 0,8 ml metil-jodidot adunk, és 24 órán keresztül továbbkeverjük, majd vízbe öntjük, és etil-acctáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokal vízzel kétszer, majd NaCl-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A kapott sárga olajat szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük. 3,0 g kívánt terméket kapunk, fehér, kristályos anyag formájában. 13. példa Azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z és/vagy Z’ jelentése CO, olyan (IV) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyek képletében Z és/vagy Z’ jelentése -CH2-. Például a 8. és 12. példa szerint előállított (V) általános képletű vegyületeket imidazolidin-2,4-dionokból imidazolidin-2-onokká alakíthatjuk az alábbi módon. l-(4-Amino-benzil)-3-benzil-imidazolidin-2-on-hidrogén-klorid előállítása a) l-Benzil-3-(4-nitro-benzil)-4-imidazolin-2-on 3,2 g 8. példa szerint előállított (V) általános képletű vegyüld 35 ml tetrahidrofuránnal készült, kevert oldatához nitrogénatmoszférában 1 óra alatt hozzáadjuk 370 mg lítium-alumínium-hidrid 35 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját. A beadagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 17 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 6 ml 2 n vizes sósavoldatot, és ezután 2 ml tömény sósavat. A kapott szerves fázist elválasztjuk és NaCl-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát feldt szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 3,0 g kívánt terméket kapunk, sárga olaj formájában. b) l-(4-Amino-benzil)-3-benzil-imidazolidin-2-on-hidrogén-klorid 3,0 g a) lépésben kapott termék, 750 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor és 4,7 ml 2 n vizes sósavoldat elegyet 55 ml 3 : 2 térfogatarányú etanol-víz elegyben, szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 25 órán keresztül hidrogénezzük (1100 ml H2-felvétel). Az elegyet Cclite-n keresztül szűrjük, a maradékot forró vízzel mossuk, és a szűrletct vákuumban bepároljuk. 2,9 g kívánt terméket kapunk, sárga olaj formájában. Rf = 0,5 (9). 'H-NMR-spektruma (200 MHz) és tömegspeklruma alátámasztja a feltételezett szerkezetet. 4-(4-amino-benzil)-l-benzil-3-metil-imidazolidin-2- -on-hidrogén-klorid előállítása a) l-Benzil-3-metil-4-(4-nitro-benzil)-imidazolin-2-on 2,0 ml jégecet 8,3 ml IPA-val készült oldatát 25 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 2,3 g 12. példa szerint előállított (V) általános képletű vegyüld és 1,3 g nátrium-bór-hidrid 22 ml IPA-val készült, kevert szuszpenziójához. A beadagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 30 ml IPA-t, és az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és újabb 1,3 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Az elegyhez keverés közben újabb 2,0 ml jégecetet adunk 8,3 ml IPA-ban. A beadagolás befejezése után az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, 2 n vizes sósavoldalba öntjük, és az elegyet dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat NaCl-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 2,2 g kívánt terméket kapunk, sárga olaj formájában. b) 4-(4-Amino-benzil)-l-benzil-3-metil-imidazolidin-2- -on-hidrogén-klorid 2,2 g a) lépésben kapott termék, 400 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor és 4,3 ml 2 n vizes sósavoldat clcgyét 27,8 ml 3:5 térfogatarányú etanol-víz elegyben szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 24 órán keresztül hidrogénezzük (hidrogén-felvétel kb. 200 ml). Az elegyet Celite-n átszűrjük, a maradékot forró vízzel mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 2,1 g kívánt terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában. Rf = 0,4 (10). 14. példa Az 1-12. példa szerinti előállított (V) általános képletű vegyületeket (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk (i) megfelelő anilinné való redukálással, (ii) az anilin megfelelő hidrazinná alakításával, és (iii) a hidrazin (I) általános képletű vegyületté való ciklizálásával és in situ aminálásával Fischer-féle indol-szintczissel. A 13. példa szerint előállított (IV) általános képletű vegyületek esetén csak a (ii) és (iii) lépés szükséges. Például az 1. és 4. példa szerint előállított (V) általános képletű vegyületet az alábbiak szerint alakíthatjuk (I) általános képletű vegyületté. (±)-2-[5-{l-[3-(Melil-amino-karbonil)-benzil]-2,5- -dioxo-imidazolidin-4-il-metil}-lII-indol-3-il]-elil-amin előállítása 'á)3-[4-(4-amino-benzil)-2J5-dioxo-imidazolidin-1 -il-metil]-N-metil-benzamid-hidrogén-klorid 4,5 g 1. példa c) lépése szerint előállított termék, 250 mg 10% fémet tartalmazó szénhodrozós palládiumkatalizátor és 5,7 ml 2 n vizes sósavoldat elegyét 75 ml 3 : 2 térfogatarányú etanol-víz elegyben szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 5 órán keresztül hidrogénezzük (hidrogén-felvétel 1200 ml). Az elegyet Hyílo-n átszűrjük, a maradékot vízzel mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, 4,6 g kívánt terméket kapunk, halvány mustárszínű szilárd anyag formájában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
