202230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 HU 202 230 B 20 b) 3-[4-(4-Hidrazino-benzil)-2 5 -dioxo-imidazolidin-1 - -il-metil]-N-metil-benzamid-hidrogén-klorid 0,80 g nátrium-nitrit 8 ml vízzel készült oldatát -10 *C-on, 5 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 4,5 g a) lépésben kapott tennék 28 ml tömény sósavval és 16 ml vízzel készült, kevert szuszpenziójához. A beadagolás befejezése után az elegyet 0 ‘C-on 15 percen keresztül keverjük, majd -10 *C-on 15 perc alatt hozzáadjuk 13,0 g ón(II)-klorid-dihidrát 23 ml tömény sósavval készült, kevert oldatához. A beadagolás befejezése után az elegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A kapott csapadékot 0'C-on leszűrjük, hideg dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 4,6 g kívánt terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában. c) (±)-2-[5-{l-[3-(Metil-amino-karbonil)-benzil]-2j-dioxo-imidazolidin-4-U-metil}-l I í-indol-3-il]-etil-amin 1,21 g b) lépésben kapott termék és 456 mg 4-klór-butanal-dimetil-acetál (JACS 1951, 1365) elegyét 60 ml 5 : 1 térfogatarányú etanol-víz elegyben 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást DCM, etanol és ammónia 20: 8 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 275 mg kívánt terméket kapunk, halvány krémszínű olaj formájában. (±)-2-[5-(l-Benzil-2^-dioxo-pirrolidin-3-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin előállítása a ')3-(4-Amino-benzil)-l -benzil-pirrolidin-2 £-dion-hidrogén-ldorid 5,0 g 4. példa a) lépése szerint előállított termék, 17,4 g ón(II)-klorid-dihidrát és 3 ml tömény sósavoldat elegyét 100 ml ctanolban nitrogén alatt 3,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 400 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és az elegyet nátrium-kloriddal telítjük, pH 8-ra lúgosítjuk további telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonál-oldal hozzáadásával, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel kétszer, és NaCl-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-aeetát és 60-80 *C forrásponté petroléter 1:2 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk, és levegőn szárítjuk. 2,9 g kívánt terméket kapunk. b ’) 1 -Benzil-3-(4-Hidrazino-benzil)-pirrolidin-2 5-dion-hidrogén-klorid A14. példa b) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti terméket. c’) (±)-2-[5-(l -Benzil-2 ^-dioxn-pirrolidin-3-il-metil)-1 H-indol-3 -il]-etil-amin A 14. példa c) lépése szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 15. példa Azokat az (I) általános képletű vegyüleleket, amelyek képletében R3 és R4 jelentése hidrogénatom, a megfelelő, R3 és/vagy R4 helyén egy fent megadott, hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Például a 14. példa c) lépésében leírtak szerint előállított (I) általános képletű vegyületet N-alkilezhetjük, és a 2. példa szerinti (V) általános képletű vegyületből kapott (I) általános képletű vegyületet N,N-dialkilezhetjük az alábbiak szerint. (±)-N-Metil-2-[5-{l-[3-(metil-amino-karbonil)-benzil]-25-dioxo-imidazolidin-4-il-metil}-lH-indol-3- -il]-etil-amin előállítása a) N-Benzil-2-[5-{l-[3-( metil-karbamoil)-benzil]-2 5 - -dioxo-imidazolidin-4-il-metil}-l H-indol-3-il]-etil-anún 860 mg 14. példa c) lépésében kapott termék és 224 mg benzaldehid 9 ml etanollal készült elegyét szobahőmérsékleten 30 órán keresztül keverjük. Az elegyhez részletekben, 10 perc alatt 80 mg nátrium-bór-hidridet adunk, majd szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot 2 n vizes sósavoldatban felvesszük, kálium-karbonáttal telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mcglúgosítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott halványsárga habot szilikagél oszlopon keresztül gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást DCM, etanol és ammónia 50: 8 :1 térfogatarányú elcgyével végezzük. 623 mg kívánt vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. b) N-Benzil-N-metil-2-[5-{l-[3-(metil-karbamoil)-benzil]-25-dioxo-imidazolidin-4-il-metil}-lH-indol-3-il]-etil-amin 646 mg a) lépés szerinti termék és 424 mg vízmentes kálium-karbonát 25 ml dimetil-formamiddal készült, kevert elegyéhez nitrogénatmoszférában, cseppenként 168 mg dimetil-szulfátot adunk. A beadagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal hétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel és NaCl-oldaltal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajat szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást DCM, etanol és ammónia 50 : 8 : 1 térfogatarányú clcgyével végezzük. 333 mg kívánt terméket kapunk. c) (±)-N-Metil-2-[5-{l-[3-(metil-amino-karbonil)-benzil]-25-dioxo-imidazolidin-4-il-metil}-lH-indol-3-il]-elil-amin 257 mg b) lépésben kapott termék és 110 mg 10% fémet tartalmazó szénhodrozós palládiumkatalizátor elegyét 16 ml etanolban szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 6 órán keresztül hidrogénezzük (hidrogén-felvétel 12 ml). Az elegyet Celite-n átszűrjük, a maradékot etanollal mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott színtelen olajat szilikagél oszlopon gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást DCM, etanol és ammónia 50: 8 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 87 mg kívánt terméket kapunk, színtelen olaj formájában. (-)-Nfl-Dimetil-2-{5-[l-{2-l4-(acetil-amino)-fenil]-elil}-25-dioxo-imidazolindin-4-il-metil]-lH-indol-3- -il}-etil-amin előállítása 24 mg formaldehid 3,6 ml metanollal készült oldatát nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadjuk 171 mg 2. példa szerinti termékből előállított (I) általános képletű vegyület (18. vegyület N,N-dezdimetil származéka), 30 mg nátrium-ciano-bór-hidrid és 120 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
