202230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 HU 202 230 B 16 jUk. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 15,7 g kívánt terméket kapunk. Az 'H-NMR-spektrum (200 MHz) megerősíti a feltételezett szerkezetet. c) 3-Benzil-borostyánkősavanhidrid Ab) lépésben kapott terméket 24 ml acetil-klorídban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott fehér, szilárd anyagot eldörzsöljük, és 60-80 *C forráspontú petroléterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 9,7 g kívánt terméket kapunk, amelynek1 H-NMR-spektruma (200 MHz) megerősíti a feltételezett szerkezetet d) 3-Benzil-l -(4-nitro-benzil)-pirrolidin-2 J-dion 8,1 g p-nitro-bcnzil-amin-hidrogén-klorid (Aldrich) és 4,3 g trietil-amin 40 ml DCM-mcl készült szuszpenzióját cseppenként hozzáadjuk 7,6 g c) lépésben kapott termék 40 ml CDM-mel készült, kevert oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bcpároljuk. A kapott habhoz 82 ml benzolt és 20,5 ml acetil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 percen keresztül keverjük, majd 5 (kán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és vákuumban bcpároljuk. A maradékot 400 ml DCM-ben felvesszük, vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bcpároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük, és vákuumban szárítjuk. 12,7 g kívánt vcgyületct kapunk. 'H-NMR-spcktruma (200 MHz) alátámasztja a feltételezett szerkezetet. Rf = 0,32 (3). 11. példa (-)-5-(5-Nitro-benzil)-3-(3-fenoxi-benzil)-imidazolidin-2,4-dion előállítása a) 3-Fenoxi-benzamid 5,6 g trietil-amint adunk 0 *C-on, nitrogénatmoszférában 10,7 g 3-fenoxi-bcnzocsav 75 ml tetrahidrofuránnal készült, kevert oldatához, majd 5 *C alatti hőmérsékleten hozzáadunk 4,7 g metil-klór-formiátot. A beadagolás befejezése után az elegyet 0 *C-on 30 percen keresztül keverjük. Hozzáadunk 30 ml 0,88 g/ml sűrűségű ammóniaoldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml etil-acetátban és 100 ml vízben felvesszük. A vizes fázist elválasztjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített elil-acetátos oldatokat kétszer 50 ml 5 vegyes%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, 50 ml 2 n vizes sósavoldattal és 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kívánt terméket kapunk színtelen, szilárd anyag formájában, amelyet etil-acetát és 60-80 *C forráspontú petroléter 1 : 2 térfogatarányú elegyéből átkristályosítunk. 6,5 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 125-127 °C. 'H-NMR-spektrum (200 MHz) megfelel a feltételezett szerkezetnek. b) 3-Fenoxi-benzil-amin 6,5 g a) lépésben kapott termék 75 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 2,3 g lítium-alumínium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készült, kevert szuszpenziójához adjuk nitrogénatmoszférában, 15 perc alatt A beadagolás befejezése után az elegyet 5,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd -5 °C-ra hűtjük, a lítium-alumínium-hidrid feleslegét 100 ml 15 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat óvatos beadagolásával megbontjuk, és az elegyet 150 ml vízben és 200 ml dietil-éterben felvesszük. A vizes fázist elválasztjuk, dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített éteres oldatokat kétszer 100 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, és kétszer 200 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 5,9 g kívánt terméket kapunk, színtelen olaj formájában. 'H-NMR-spektrum (200 MHz) megfelel a feltételezett szerkezetnek. c) (+)-Metil-2-amino-3-(4-nilro-fenil)-propionát-hidrogén-klorid 12.6 g p-nitro-L-fenilalanin és 7,5 g tömény sósavoldat 150 ml metanollal készült oldatát 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és SVM-ből átkristályosítjuk. Kívánt terméket kapunk, piszkosfehér, szilárd anyag formájában, [a] d= +15,3* (c = 0,55, metanol). d) (+)-Metil-2-izocianáto-3-(4-nitro-fenil)-propionát 5.0 g c) lépésben kapott termék 75 ml toluollal készült, visszafolyaló hűtő alatt forralt szuszpenziójába 6 órán keresztül lassan foszgént buborékoltatunk. Az elegyet lehűljük, szűrjük, és a maradékot toluollal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bepároljuk. 2,0 g kívánt terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában. e) (+)-]-[ 1-(metoxi-karbonil)-2-(4-nitro-fenil)-etil]-3- (3-fenoxi-benzil)-karbamid 1.6 g b) lépésben kapott termék 1 ml DCM-mcl készült oldatát 0 °C-on, nitrogénatmoszférában 2,0 g d) lépésben kapott termék 20 ml DCM-mel készült, kevert oldatához adjuk. A beadagolás befejezése után az elegyet 1 óra alatt, keverés közben hagyjuk szobalióméi sékletre melegedni. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopai, gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluáiást metanol és kloroform 2 : 100 térfogatarányú elegyével végezzük. Kívánt vegyületet kapunk, halványsárga, szilárd anyag formájában, amelyet DCM és dietil-éter 1 : 2 térfogatarányú elegyéből átkristályosítunk. Olvadáspont: 112-114 *C, [a] g* = +2,6" (c = 0,51, metanol). Az clcmanalízis eredmények összhangban vannak a feltételezett szerkezettel. f) (-)-5-(4-Nitro-benzil)-3-(3-fenoxi-benzil)-inúdazolidin-2,4-dion 2.0 g e) lépésben kapott tennék 70 ml 5 n vizes sósavoldaltal készült szuszpenzióját 1,5 órán keresztül 100 °C-on melegítjük. A kapott piszkosfehér színű csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. 1,3 g kívánt terméket kapunk, fehér, tűs kristályok formájában. [a] d = -16,0° (c = 0,51, metanol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
