202227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 202 227 B 18 ropirid-l-il)-l-amino-propán-hidrokloridot adunk. A kapott szuszpenzióhoz 5 perc alatt 1,2 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk, 16 ólán keresztül keverjük. A kapott szuszpenziót szűrjük, és a csapadékot 20 ml acetonitrillel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 200 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 120 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szénnel kezeljük, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ‘C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 750 g alumínium-oxidot tartalmazó, és 6 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként 1000 ml etil-acetátot alkalmazunk, és a kapott eluátumot elimináljuk. Ezt követően 1000 ml etil-acetát és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyével eluáljuk, és a megfelelő eluátumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 *C-on szárazra bcpároljuk. A kapott maradékot 20 ml butanonban oldjuk. 0,3 g oxálsav 10 ml butanonnal készített oldatát adjuk hozzá és 1 órán át keveijük 20 ‘C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, és 80 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 0,9 g 3-metil-2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propil] -izoindolin-1 -on-oxalátot kapunk, amely 147 'C-on olvad. 20. példa Inert atmoszférában lévő 8,6 g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6- -tetrahidropirid-l-il)-propil]-ftálimid 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 10 perc alatt, 20 'C körüli hőmérsékleten, 16,5 ml dietiléteres, 3n fenil-magnézium-bromid-oldatot adunk hozzá. A keverést 3 órán át folytatjuk, majd 15 perc alatt 200 ml vizes, telített ammínium-klorid-oldatot adunk hozzá, és a hőmérsékletét 20 °C körül tartjuk. A vizes fázist 4x 100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 'C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk, és 100 g szilikagélt tartalmazó, 4 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként 200 ml diklórá-metán és metanol 98,5:1,5 térfogatarányú oldatát használjuk, a megfelelő eluátumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 'C-on szárazra bepároljuk. A kapott csapadékot 10 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 2,6 g 2-[3- -(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il-propil]-3-fenil-3- -hidroxi-izoindolin-l-ont kapunk, amely 123 'C-on olvad. 21. példa 12,4 g 2-[3-(4-fenil-l,2,3,6-tctrahidropirid-l-il)-propil]-3-fenil-3-hidroxi-izoindolin-l-on és 3,8 g nátrium-ciano-bór-hidrid, amelyek hőmérsékletét -25 'C-ra lehűtjük, 45 perc alatt 60 ml trifluor-ecetsavat adunk. Ezt követően 2 órán át keverjük, 20 'C körüli hőmérsékleten. Az oldatot 150 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 130 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist 4x100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 3 x 50-50 ml ín hidrogén-klorid oldattal mossuk, szántjuk vízmentes magnézium-szulfát felett, szénnel kezeljük, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 'C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 150 ml tetrahidrofuránban oldjuk. 4,5 ml 1,1,2,2-tetrametil-ctilén-diamint adunk hozzá, és az oldatot 65 'C körüli hőmérsékleten tartjuk egy órán át, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, az oldatot 300 ml diklór-metánnal hígítjuk, 5x 50-50 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnezium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPA), 50 ‘C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 750 g semleges alumínium-oxidot tartalmazó 6 cm oszlopra öntjük. Eluensként 2000 ml etil-acetát és ciklohexán 40 : 60 térfogatarányú elegyét használjuk, az ennek megfelelő eluátumot elimináljuk, ezt követően 3000 ml etil-acetáttal eluáljuk, és a megfelelő eluátumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 *C- on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 30 ml butanonban oldjuk. 0,7 g oxálsav 10 ml butanonnal készített oldatát adjuk hozzá és 1 órán át keverjük 20 'C körüli hőmérsékleten. A keletkezén csapadékot szűréssel elkülönítjük és 240 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 1,6 g 3-fenil-2-[3-(4-fenil-l,2,3,6- -tetrahidro-pirid-1 -il)-propil]-izoindolin-1 -on-oxalátot kapunk, amely 198 ‘C-on olvad. 22. példa-25 ‘C körüli hőmérsékletre lehűtött 15,2 g 2-[3-(4- -fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propil]-3-hidroxi-3- -benzil-izoindolin-1-önhöz és 4,6 g nátrium-ciano-bór-hidridhez 45 perc alatt 75 ml trifluor-ecetsavat adunk. 4 órán keresztül keverjük 20 ”C körüli hőmérsékleten. Az oldatot 150 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 200 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist 4x 150-150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 3x 50-50 ml In hidrogén-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szénnel kezeljük, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ‘C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 150 ml tetrahidrofuránban oldjuk. 3,1 ml 1,1,2,2-tetrametil-etilén-diamint adunk hozzá és az oldat hőmérsékletét 65 °C-on tartjuk 1 órán át. Ezt követően 20 ‘C körüli hőmérsékletre lehűtjük az oldatot, és 300 ml diklór-melánnal hígítjuk, 5x 50-50 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ‘C-on szárazra pároljuk. A kapott maradékot 20 ml acetonitrilben oldjuk. 0,7 g oxálsav 20 ml acetonitrillcl készített oldatát adjuk hozzá, és 1 órán keresztül keverjük 20 ‘C hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük 280 ml forrásban lévő metanolban átkristályosítjuk. így 4,6 g 3-benzil-2-[3-(4-fenil- -1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propil]-izoindolin-1 -on-oxalátot kapunk, amely 219 ‘C-on olvad. A 2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-propil]-3-benziI-3-hidroxi-izoindolin-l-ont a következőképpen állíthatjuk elő: Inert atmoszférában 17,3 g 2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid- l-il)-propil]-ftálimid 100 ml vízmentes letrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 30 perc alatt és 20 °C körüli hőmérsékleten 75 ml benzil-magnézium-bromid-oldatot adunk, amelyet 3,6 g magnéziumreszelék és 19 g bcnzil-bromid 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatából kiindulva állítunk elő. Ezt követően 3 órán keresztül keverjük, majd 15 perc alatt 200 ml vizes, telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és a hőmérsékletét 20 ‘C körül tartjuk. A vizes fázist 5x 100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felelt szárítjuk, szűrjük, és csökken5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
