202227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 202 227 B 20 tett nyomáson (2,7 kPa), 40 *C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, és 400 g szilikagélt tartalmazó, 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. 800 ml etil-acetáttal eluáljuk, és a megfelelő eluátumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra bepároljuk 40 *C hőmérsékleten. így 17,8 g 2-[3-(4-fenil-1,2,3,6- tetrahidropirid-l-il)-propil]-3-benzil-3-hidroxi-izoindolin-1 -ont kapunk, amelynek Rrértéke szilikagéllemezen diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével 0,13. 23. példa A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 4,6 g 3-hidroxi-2-{3-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil)-izoindolin-l-on 115 ml metanollal készített oldatához keverés közben 20 ’C körüli hőmérsékleten 15 perc alatt 22,7 ml tömény kénsavat adunk. A keverést 5 órán át folytatjuk 65 ‘C körüli hőmérsékleten. Ezt követően 0 *C körüli hőmérsékletre lehűtjük az oldatot, és 1 óra alatt 57 ml 33%-os, vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűrjük, és 50 ml metanollal mossuk. A szűrletet 200 ml desztillált vízzel és 50 ml vizes, 33%-os ammónium-hidroxid-oldattal hígítjuk, 4x 100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ‘C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 500 g szilikagélt tartalmazó 6 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként diklór-metán és metanol 97 : 3 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első 800 ml-es frakciót elimináljuk, és az ezt követő 3000 ml-t csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük 50 °C-on. A kapott maradékot 35 ml butanonban oldjuk. Az oldathoz 0,8 g oxálsav, 20 ml butanonnal készített oldatát adjuk és 1 órán keresztül keverjük 20 *C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és 200 ml forrásban lévő acetonitrilben átkristályosítjuk. így 1,4 g 3-metoxi-2- - {3-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-1 -il] -propil} -izoindolin-l-on-oxalátot kapunk, amely 147 'C-on olvad. A 3-hidroxi-2- {3-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-l - -il]-propil} -izoindolin-l-onta 3. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyet a 2-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tctrahidropirid-1 -il)-propil] -3-hidroxi-izoindolin-1 -on előállítása során ismertettünk, azonban 12,3 g 2- {3-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-flálimid 350 ml metanol és 35 ml desztillált vízzel készített oldatából indulunk ki, amelyhez 20 'C körüli hőmérsékleten 1,8 g kálium-bór-hidridet adunk. A keverést 24 órán át folytatjuk. A kapott oldatot 200 ml desztillált vízbe öntjük és 4x 100-100 diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 ‘C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 30 ml forrásban lévő butanonban oldjuk, 20 "C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 4,9 g 3-hidroxi-2- (3- -[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-1 -il]-propil) -izoindolin-l-ont kapunk, amely 190 'C-on olvad. A 2-{3-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-ftálimidet a 3. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyet 2-[3-(4-fenil-l ,2,3,6-tetrahidropirid-lil)-propil]-ftálimid előállításakor ismertettünk, azonban 18 g 2-(3-bróm-propil)-ftálimid és 17,4g4-(4-hidroxi-fenil)poperazin 300 ml toluollal készített oldatához keverés közben 10 perc alatt 20 'C körüli hőmérsékleten 19 ml trietil-amint adunk. A keletkezett csapadékot 50 ml diklór-metánban oldjuk és 2000 g szilikagélt tartalmazó, 8 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként diklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az első 3000 ml-t elimináljuk és a megfelelő ezt követő 1500 ml eluátumot csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 'C-on szárazra betöményítjük. így 12,3 g narancssárga színű olajat kapunk, amelynek Rrértéke szilikagéllemezen diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével 0,3. Az (I) általános képletű vegyületeket szabad alakjukban vagy gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóik alakjában, önmagukban vagy más gyógyászatban alkalmazható inert vagy fiziológiásán aktív anyagokkal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények lehetnek orálisak, parenterálisak, rektálisak vagy lokálisak. Szilárd, orális gyógyszerkészítmények a komprimátumok, a pilulák, a porok (zselatinkapszulák, tokok) granulátumok. Ezekben a készítményekben a találmány szerinti hatóanyagot egy vagy több inert hígítószerrel, mint keményítővel, cellulózzal, szacharózzal, laktózzal vagy szilikagéllel összekeverjük. A készítmények a hígítószereken kívül tartalmazhatnak egy vagy több lubrifikánst, mint magnézium-sztearátot vagy talkumot, színezéket, bevonóanyagot (drazsék) vagy egy festéket. Folyékony, orális gyógyszerkészítményként alkalmazhatjuk az oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, szirupokat és elixúreket, amelyek gyógyászatban alkalmazható inert hígítószereket tartalmazhatnak, mint vizet, etanolt, glicerint, növényi olajokat vagy paraffínolajaL A készítmények a hígítószereken kívül tartalmazhatnak még nedvesítőszereket, édesítőszereket, sűrítőszercket, ízanyagokat vagy stabilizálószereket. Steril, parentcrális gyógyszerkészítmények lehetnek vizes vagy nem vizes készítmények, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy vivőszerként alkalmazhatunk vizet, propilén-glikolt, poli(etilén-glikol)-t, növényi olajokat, elsősorban olívaolajat vagy ennek befecskendezhető szerves észtereit, például etil-oleátot, vagy más megfelelő szerves oldószereket. A készítmények tartalmazhatnak más segédanyagokat is, elsősorban nedvesítőszereket, izotonizáló szereket, emulzifikáló, diszpergáló vagy stabilizálószereket A sterilezést többféle módszerrel végezhetjük, például antiszepúkus szűréssel, a sterilező szert bevive a készítménybe, besugárzással vagy hő hatására. Szilárd steril készítményeket is előállíthatunk, amelyet a felhasználás előtt oldunk, steril bcfecsekendezhető közegben. Parenterális készítmények a kúpok és a rektális kapszulák, amelyek a hatóanyagon kívül vivőanyagokat is tartalmaznak, mint kakaó, félszintetikus glicerideket vagy poli(etilén-glikol)-t. Lokálisan alkalmazható készítmények a krémek, kenőcsök, lóciók, szemcseppek, szájvizek, orreseppek vagy az aeroszol készítmények. A találmány szerinti készítményeket a humán terápiában a szerotonin okozta megbetegedésekben lehet alkalmazni, mint a központi idegrendszer megbetegedéseiben, a kardiovaszkuláris rendszer megbetegedéseiben, valamint a gasztrointesztinális traktus zavaraiban. Különösen jó hatásúak a következő megbetegedések kezelésében: anxietás, alvászavarok, depresszió, pszichózis, skizofrénia, migrén, asztma, magas vérnyomás, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
