202226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 202 226 B 12 Elcmanalízis a C9H15Nj02.2H20 képlet alapján: számított: C: 42,37, H: 7,33, N: 26,80%; mért C: 41,60, H: 7,27, N: 26,75%. 2. példa Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő a cisz-(±)- 4-[3-(l(2)H-tctrazol-5-il)-propil]-2-pipcridin-karbonsavat Op.: 257-261 ’C. Elemanalízis a C10H17N5O2 képlet alapján: számított C: 50,20, H: 7,16, N: 29,82%; mért: C: 49,90, H: 7,23, N: 29,52%. 3. példa A cisz-(±)-4-[(l(2)H-tetrazol-5-il)-metil]-2-pipcridin-karbonsav előállítását az alábbi rcakciólépésckcn keresztül valósítjuk meg: A) 4-Hidroxi-2-pipcridin-karbonsav-hidrobromid előállítása 250 ml mctilén-kloridban oldott 0,24 mól (30,5 g) 4-mctoxi-piridin-N-oxidhoz hozzáadunk 031 mól (30,3 g, 40,7 ml) trimctil-szilil-cianidoL 5 perc elmúltával 7 ml-cs'adagokban, egy óra leforgása alatt 0',31 mól (32,8 g, 28,0 ml) N,N-dimetil-karbamoil-kloridot adunk hozzá. A rcakciókevcrékct szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, majd óvatosan 250 ml 10%-os vizes kálium-karbonát oldatot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten tartjuk 15 percen át, majd a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist mctilén-kloriddal kétszer, dictil-étcrrcl egyszer extraháljuk. Az egyesített szerves eetraktumokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bcpároljuk. A bepárlási maradékot 150 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid oldatban oldjuk. A rcakciókevcrékct egy éjszakán át forraljuk visszafolyatós hűlő alatt, majd 0 *C hőmérsékletre hűtjük. Vákuumszűrésscl kinyerjük a kivált kristályos anyagot, dictil-étcrrcl mossuk, csökkentett nyomáson, 50 *C hőmérsékleten szárítjuk, 45,5 g 4-hidroxi-2-piridin-karbonsav-hidrobromidol nyerve. B) Etil-(4-hidroxi-2-piridin-karboxilát)-hidroklorid előállítása 1 literes gömblombikba bemérünk 0,21 mól (45,5 g) 4-hidroxi-2-piridin-karbonsav-hidrobromidotés 500 ml sósavval telített ctanolL A rcakciókevcrékct egy éjszakán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson az eredeti térfogat 1/3-ára töményítjük. A keveréket 0 °C-ra hűtjük, a keletkezett kristályos anyagot vákuumszűrésscl kinyerjük, etanollal cs dictil-étcrrcl mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, 29,5 g ctil-(4-hidroxi-2-piridin-karboxilát)-hidrokloridot kapva. C) Etil-(cisz-4-hidroxi-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát) előállítása 0,13 mól (27,2 g) etil-(4-hidroxi-2-piridin-karboxilát)-hidrokloridot 200 ml etanolban 10 órán át hidrogénezünk 15,5 g 5% .'ódiumot alumíniumoxidon tartalmazó katalizátor jelenlétében, 7,0 bar nyomású hidrogénben. A rcakciókevcrékct lehűtjük, szűrjük, a szűrlclct csökkentett nyomáson bcpároljuk. A maradékhoz hozzáadunk 250 ml rnctilén-kloridot, 50 ml ctanolt és 0,20 mól (25,2 g, 34,0 ml) Hünig-bázist, majd 30 perc alatt cscppcnként 0,13 mól (28,4 g, 29,9 ml) di-(tcrc-butil)-dikarbonátot. Egy óra elteltével a rcakciókevcrékct csökkentett nyomáson bepároljuk,-a maradékot metilén-ldoridban oldjuk, kétszer mossuk az oldatot 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát oldattal. Az egyesített vizes fázisokat mctilén-kloriddal, majd dietil-étcrrcl extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bcpároljuk. A maradékot HPLC-vcl tisztítva 21,3 g etil-(cisz-4-hidroxi-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát)-ot nyerünk színtelen olaj alakjában. D) Etil-(4‘-oxo-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-piperidin-karboxilát) előállítása 1 literes gömblombikba teszünk 0,15 mól (33,6 g) piridinium-klór-kromátot, 35 g elporított 4 A molekulaszilát és 200 ml metilén-kloridot. Szobahőmérsékleten kevertetjük 60 percen keresztül, majd 0,078 mól (21,3 g) cli!-(cisz-4-hidroxi-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát) 50 ml mctilén-kloridban készült oldalát adjuk hozzá. Miután 60 percen keresztül kevertettük az oldatot szobahőmérsékleten, hozzáadunk 700 ml dictil-étert. A keveréket egy 650 ml-es közepes porozitású zsugorított üvegszűrőn kialakított 8-10 cm széles cclit és 8-10 cm széles szilikagélrétcgcn (230-400 mcsh szilikagél) szűrjük át. A kiszűrt anyagot 1 liter dietil-éterrcl mossuk, a szűrletct csökkentett nyomáson bcpároljuk. A maradékhoz hozzáadunk 200 ml dictil-étcrtés a szűrletct csökkentett nyomáson bcpároljuk. A bcpárolt terméket HPLC-vcl tisztítjuk, 14,6 g ctil-(4-oxo-N-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát)-ot kapva színtelen olaj alakjában. E) Elil-(4-ciano-mctilidén-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát) előállítása 0,019 mól [0,75 g, 60%-os (tömeg) olajban] nátriumhidridet (hexánban háromszor mosva) szuszpcndálunk 40 ml tclrahidrofuránban és hozzáadunk 0,019 mól (3,34 g) diclil-ciano-mctil-foszfonátot. Szobahőmérsékleten kevertetjük a rcakciókevcrékct 30 percen keresztül, majd 0,016 mól (4,26 g) clil-(4-oxo-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát) 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A rcakciókevcrékct 30 percen át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 90 percen keresztül forraljuk visszafolyatós hűtő alatt, majd szobahőmérsékletűre hűljük, és víz hozzáadásával leállítjuk a reakciót. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist dictil-étcrrcl kétszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bcpároljuk. A HPLC-vcl történő tisz.u'tás után 3,58 g etil-(4-ciano-mclilidén-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-piperidin-karboxilát)-hoz jutunk. F) Etil-(cisz-4-ciano-mctil-N-terc-butoxi-karbonil-2- -pipcridin-karboxilát) előállítása 140 ml etanolban 0,031 mól (9,00 g) elil-(4-ciano-melilidén-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-piperidin-karboxilál)-ot hidrogénezünk 0,90 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és 0,42 bar nyomáson, 60 percen át. A keveréket celitrctcgcn szűrjük át és csökkentett nyomáson bcpároljuk. A termék HPLC-vcl történő tisztítása után 8,20 g ciil-(cisz-4-ciano-mclil-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát)-ot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
