202226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 202 226 B 14 G) 27,0 mól (8,0 g) etil-(cisz-4-ciano-metil-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-piperidin-karboxilát)-ot cs 54,0 mól (17,9 g) tribulil-ón-azidot 80 °C-on melegítünk 72 órán át. A reakciókevcréket szobahőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 10 ml metanolt. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 100 ml hidrogén-klorid gázzal telített metanolt Szobahőmérsékleten kevertetjük a reakciókeveréket 2 órán át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és 6n vizes sósav és dictil-étcr között mcgoszlatjuk a terméket. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, a bcpárlási maradékot 70 ml 6n vizes sósavban oldjuk és egy éjszakán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt, majd szobahőmérsékletűre hűtjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bcpárlási maradékot vízben oldjuk, 50 *C hőmérsékleten 6 ml propilén-oxiddal reagáltatjuk 1 órán át és csökkentett nyomáson bcpároljuk. A bcpárlási maradékhoz hozzáadunk 75 ml etanolt és a kapott reakciókevcréket egy órán át forraljuk visszafolyatós hűlő alatt. A reakciókevcréket lehűtve csapadék válik ki, amit vákuumszűrésscl kinyerünk és ctanollal, majd acctonnal mossuk. A kinyert anyagot acctonban szuszpendáljuk és egy órán át forraljuk visszafolyatós hűlő alatt A lehűtött keveréket kiszűrjük, a kiszűrt anyagot acctonnal, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, 3,0 g cisz-(±)-4-[(l(2)H-lclrazol-5-il)-metil]- 2-pipcridin-karbonsav-acctonszolvátot nyerve. Op.: 125-128*C. Elcmanalízis a CJI^NsC^^HoO képlet alapján: számított: C: 46,68, H: 7,44, N: 27,22%; mért: C: 46,58, H: 7,12, N: 27,28%. 4. példa AZ-(±)-4-[(l(2)H-tctrazol-5-il)-mctilidén]-2-pipqridin-karbonsav előállításához 2,16 g ciil-(4-ciano-mclilidén-N-mctoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát)-ot (a 3. példa A-E pontja szerint előállítva) feloldunk 5 ml dimctil-élcrbcn és hozzáadunk 5,69 g tributil-ón-azidot. A reakciókevcréket 80 *C hőmérsékleten kevertetjük 6 napon át A reakció ideje alatt időről időre, összesen 6 g azidot adunk a rcakciókcvcrckhcz. A lehűtött oldathoz hozzáadunk 50 ml dictil-étcrt, kb. 5 percen keresztül hidrogén-klorid gázt buborékollatunk át rajta, amíg zavaros nem lesz, majd csökkentett nyomáson bcpároljuk. 50 ml acctonitrilt adunk a maradékhoz és 5 x 100 ml hexánnal extrahálunk. A hexános extraktumokat elöntjük, az acetonitriles fázist csökkentett nyomáson bcpároljuk. A bcpárlási maradékot 100 g szilikagélcn kromatografáljuk 4% ccctsavat tartalmazó dietil-éterrel clualva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bcpároljuk, 1,7 g nyersterméket nyerve, amit 70 ml 6n sósavban forralunk 20 órán át visszafolyatós hűtő alatt. A lehűtött reakciókevcréket csökkentett nyomáson bcpároljuk, szilárd termékhez jutva. Ehhez vizet adunk, a szilárd anyagot kiszűrjük, acetonnal és dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk. 0,42 g kívánt terméket kapunk dihidrát alakjában. NMR-spcklrum: 8 6,31 (S, 1H); 3,52 (széles J = 13 Hz, 1H); 3,08 (m, 2H); 2,51 (m, 1H); 2,26 (m, 2H); 2,02 (t, J = 13Hz, 1H). Elcmanalízis a C8HUN502.2H20 képlet alapján: számítolt: C: 39,18, H:6,17, N: 28,56%; mért: C: 39,17, H: 6,01, N: 28,31%. 5. példa A butil-(cisz-(±)-4-[(l(2)H-tetrazol-5-il)-mctil]-2- -pipcridin-karboxilát) előállításához a 3. példa végtermékéből 1,02 g-öt észterezünk 250 ml hidrogén-kloriddal telített n-butanol hozzáadásával. A reakciókeveréket egy éjszakán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt, majd lehűtve csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot vízben oldjuk és ioncserélő gyantán átengedve tisztítjuk 10% piridint tartalmazó vízzel cluálva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a bcpárlási maradékot acetonban szuszpendáljuk és egy órán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt. A reakciókevcréket szűrjük, a szűrlctet csökkentett nyomáson bcpároljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük és szűrjük. A kiszűrt szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk, 0,50 g kívánt terméket kapva. Op.: 182-185 “C. Elcmanalízis a C12H21N502 képlet alapján: számítóLt: C: 53,92, H: 7,92, N: 26,20%; mért: C: 53,66, H: 8,02, N: 26,05%. 6. példa Azclil-(cisz-(±)-4-[(l(2H)-tctrazol-5-il)-mctil]-2-pipcridin-karboxilát) előállításához a 3. példa végtermékének 1,05 g-ját cianollal észtercsítjük lényegében a fenti, 5. példában leírtak szerint, azzal a kivétellel, hogy az ioncserés tisztítás után kapott tennék acctonban nem oldó'dik, ezért azt kiszűrjük, acctonnal és dietil-éterrel mossuk, 0,75 g kívánt termékhez jutva. Op.: 98-101 "C. Elcmanalízis a Ci0H17N3O2.0,95 H20 képlet alapján: számított: C:46,84, H: 7,43, N: 27,31%; mért: C:46,49, H:7,ll, N: 27,91%. 7. példa (refercnciapélda) Acisz-(±)-4-[(2)-metil-l(2)H-tctrazol-5-il)-mctil]-2- -piperidin-karbonsav előállításánál 4 g ctil-(cisz-(±)-4- -l(l(2)H-tctrazol-5-il)-metil]-N-mctoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilátot adunk 16 ml dimctil-formamidban lévő 0,6 g nálrium-hidridhez. Az oldatot nitrogéngáz alatt kevertetjük egy órán át, majd 1 ml dimctil-formamidban 1,9 g mctil-jodidot adunk az oldathoz. A reakcióké véreket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át. Ezt követően további 0,06 g hidridet adagolunk és a kcvcrtclcst 3 órán át folytatjuk. Lassan 2 ml vizet adunk a rendszerhez a hidrid elbontására és az oldatot csökkentett nyomáson bcpároljuk. A bcpárlási maradékot ctil-acctátban és vízben felvesszük, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bcpároljuk, 3,2 g maradékot nyerve. A nyersterméket 250 g szilikagélcn kromatografáljuk eluensként izopropanol/ccctsav, 7 : 3 elegyct használva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bcpároljuk, 1,47 g termekhez jutva. 1,39 g fenti védett köztitermékhez hozzáadunk 50 ml 6n sósavat és a reakciókevcréket egy éjszakán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt. A lehűtött oldatot csökkentett nyomáson bcpároljuk, a maradékot ioncserélő gyantán oszlopkromalografáljuk, eluensként 10% piridint tartalmazó vizet használva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bcpároljuk, a maradékot visszafolyatós hűlő alatt forraljuk acctonban egy órán át. A lehűtött keveréket szűrj ük, a kiszűrt anyagot szárítókemencében szárítjuk 0,184 g kívánt terméket nyerve monohidrát alakjában. NMR-spcklrum: 5 4,30 (s, 3H); 3,37-3,62 (m, 2H); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
