202226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 202 226 B 10 záadunk 400 ml sósavval telített metanolt, a kapott keveréket 30 percen át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt, lehűljük és csökkentett nyomáson bcpároljuk. A bepárlási maradékot mctilén-klorid és 20%-os (tömeg) vizes kálium-hidrogén-karbonát oldal között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal háromszor, dictil-élcrrcl egyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, 11,51 g kívánt terméket nyerve. A vizes fázist körülbelül féltérfogatra pároljuk, metilén-kloriddal háromszor, dictil-étcrrcl egyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bcpároljuk a fentiek szerint. így további 1,15 g kívánt vegyülethez jutunk. A nyersterméket egyesítjük, HPLC-vcl tisztítjuk, 9,02 g mctil-[4-(2-hidroxi-etil)-2- -piridin-karboxilát]-ot nyerve tiszta olaj alakjában. F) Mctil-[cisz-4-(2-hidroxi-clil)-2-piperidin-karboxi • lát] előállítása 0,050 mól (9,02 g) mctil-[4-(2-hidroxi-ctil)-2-piridin-karboxilálot mérünk egy 250 ml-cs gömblombikba és 100 ml hidrogén-klorid gázzal telített metanolt (pH = 1) adunk hozzá. A kapott oldatot csökkentett nyomáson bcpárolva 10,98 g hidrokloridsót nyerünk. Ezt a terméket hidrogénezzük 50 'C hőmérsékleten 89 ml metanolban egy éjszakán át, 1,8 g platina-oxid katalizátor jelenlétében, 0,42 bar nyomású hidrogéngázban. A keveréket cclitcn átszűrjük, a kiszűrt anyagot metanollal mossuk, a metanolos szűrlclckct csökkentett nyomáson bcpároljuk, 10,64 g mctil-[cisz-4-(2-hidroxl-etil)-2-pipcridin-karboxilát]-ot kapva, amit további tisztítás nélkül közvetlenül használunk fel. G) Mctil-[cisz-4-(2-hidroxi-ctil)-N-tcrc-buloxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát] előállítása 500 ml-cs gömblombikba bemérünk 0,048 mól (10,64 g) mctil-[cisz4-(2-hidroxi-ctil)-2-pipcridin-karboxiIál]-ol és 160 ml mctilén-kloridot, majd hozzáadunk 0,14 mól (18,14 g, 24,4 ml) Hünig-bázisl(N-cliI-N,N-diizopropil-amin), és a reakciókcvcrékct gyengén kevcrletjük, amíg a kiindulási anyag teljesen fel nem oldódik. A reakciókcvcrékct 0 "C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 0,058 mól (12,66 g, 13,3 ml) di-(tcrc-butil)-dikarbonálot, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertél) ük. A rcakciókcvcrékhcz hozzáadunk 200 ml mctilén-kloridot, az oldatot 3 x 100 ml 10%-os (tömeg) nátrium-hidrogén-szulfát vizes oldatával mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, metilén-kloriddal kétszer, dietil-étcnrcl egyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített háirium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük és mctilén-kloriddal kétszer, dictil-étcrrcl egyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson bcpároljuk, 16,31 g bepárlási maradékot kapva. Ezt HPLC- vcl tisztítva 11,58 g mctil-[cisz-4-(2-hidroxi-ctil)-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát]-hoz jutunk. H) Mcjil-[cisz-4-(2-bróm-ctil)-N-terc-buloxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát] előállítása 90 ml 0 *C hőmérsékletű mctilén-kloridban 0,035 mól (9,00 g) trifcnil-foszfint és 0,036 mól (5,50 g, 1,80 ml) brómot rcagáltatva egymással dibróm-fenil-foszfint állítunk elő. Ehhez a reagenshez 10 ml mctilén-kloridban hozzáadunk 0,031 mól (9,00 g) mctil-[cisz-4-(2-hidroxi-etil)-N-terc-butoxi-karbonil-2-piperidin-dikarboxilát]-ot és 0,047 mól (3,70 g, 3,8 ml) piridint. A reakciókeveréket 0 °C hőmérsékleten kevertetjük egy órán át, és dietil-élcrt adunk hozzá. A reakciókeveréket kétszer mossuk 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot dietil-éterben szuszpendáljuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot ismét szuszpendáljuk dietil-éterben, szűrjük, a szűrietet egyesítjük az első szűrés maradékával. A keletkezett keveréket csökkentett nyomáson bcpárolva 12,95 g mctil-[cisz-4-(2-bróm-elil)-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-piperidin-karboxilát]-ot kapunk olajos szilárd anyag alakjában, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciónál. I) Metil-[cisz-4-(2-ciano-ctil)-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát] előállítása 0,031 mól (12,95 g) mctil-[cisz-4-(2-bróm-elil)-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-piperidin-karboxilál] (trifcnil-foszfin-oxidot tartalmaz) 40 ml DMSO-ban készült oldatához hozzáadunk 0,047 mól (2,30 g) nátrium-cianidot. A reakciókcvcrékct 50 *C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül. A rcakciókcvcrékhcz hozzáadunk 50 ml vizet, 50 ml NaCl-oldatol és a keveréket négyszer metilén-kloriddal, egyszer dictil-étcrrcl extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer vízzel, egyszer NaCl-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bcpároljuk. A nyert maradékot 100 ml ctil-acctát/hcxán, 1 : 2 elegyben oldjuk, 2,5 cm széles szilikagélrétegcn (0,07- 0,037 mm) átszűrjük egy 150 ml-cs közepes porozitású zsugorított üvegszűrőn. A kiszűrt anyagot 400 ml etil-acctát/hcxán, 1: 3 clcggyel mossuk. A szűrietet csökkentett nyomáson bepárolva 7,85 g metil-[cisz-4-(2-ciano-ctil)-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát]-ot kapunk. J) Egy 250 ml-cs gömblombíkba bemérünk 0,026 mól (7,57 g) mctil-[cisz-4-(2-ciano-ctil)-N-tcrc-butoxi-karbonil-2-pipcridin-karboxilát]-ot és 0,051 mól (17,0 g) Lributil-ón-azidoL A reakciókcvcrékct 80 ‘C-on tartjuk 48 órán át, majd szobahőmérsékletűre hűtjük, és hozzáadunk 100 ml sósavval telített metanolt. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán keresztül, és csökkentett nyomáson bcpároljuk. Hozzáadunk 50 ml 6n sósavat és 150 ml diclil-étcrt. A vizes fázist elválasztjuk és ismét extraháljuk 150 ml dictil-étcrrcl. A vizes fázist csökkentett nyomáson bcpároljuk, a maradékot 50 ml 6n sósavban oldjuk. Az oldatot egy éjszakán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot vízben oldjuk, 50 *C hőmérsékleten egy órán át 4,2 g propilén-oxiddal rcagáltatjuk, majd csökkentett nyomáson bcpároljuk. A bepárlási maradékot minimális mennyiségű vízben oldjuk és 0 ’C-on tartjuk 72 órán át. A kivált kristályos anyagot vákuumszűrésscl kinyerjük, vízzel, acctonnal és dictil-étcrrcl mossuk. A kristályos anyagot vízből álkristályosítva 3,25 g cisz-(+)-4-[2- -(l(2)H-tctrazol-5-il)-ctil]-2-pipcridin-karbonsav-dihidrálot kapunk. Op.: 260-265 ’C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
