202226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202226 B 8 gyászati készítmények, melyek a találmány szerinti vegyületet és gyógyászati szempontból alkalmazható hordozó-, hígítói- vagy adalékanyagokból állnak. Atalálmány szerinti készítményjói ismert módszerek szerint, könnyen hozzájutható komponensekből állítható elő. A készítmény előállításakor a hatóanyagot rendszerint a hordozóval összekeverjük, a hordozóban hígítjuk vagy a hordozóba - ez lehet ez esetben kapszula, tasak, papír stb. - zárjuk. Ha a hordozóanyagot hígítóként alkalmazzuk, az lehet szilárd, félszilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú, mely, mint a hatóanyag vivőanyaga vagy közege szerepel. így a készítmény lehet tabletta, pirula, por, lozeng, elixir, szuszpenzió, oldat, szirup, aeroszol (szilárd vagy folyékony közegben), maximum 10% hatóanyagot tartalmazó kenőcs, kúp, steril, injektálható .oldat, sterilen csomagolt por alakjában, tasakba, lágy vagy kemény kapszulába zárva. Alkalmas hordozó-, vivő-, hígítóanyag például a laktóz, dcxtfóz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, akácia mézga, kalcium-foszfát, alginátok, tragakant, zselatin, kálcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinilpirrolidon, cellulóz, vizes szirup, metil-ccllulóz, mctil- és propil-hidroxi-bcnzoát, talkum, magnézium-sztcarát és az ásványi olaj. A készítmény tartalmazhat még síkosítóanyagot, nedvesítő szereket, cmulgcálható és szuszpendáló szereket, tartósító anyagokat, édesítő, szagosító anyagokat Jól ismert módszerekkel a készítményt elkészíthetjük úgy, hogy a hatóanyag gyorsan, fokozatosan vagy lassítva jusson ki a szervezetbe, miután a készítményt bejuttattuk. A készítményeket előnyös úgy összeállítani, hogy egységnyi dózisokba szétosztva legyenek, egy-egy dózis 5-500 mg, rendszerint 25-300 mg hatóanyagot tartalmazva. Az „egységnyi dózis forma” fogalmán olyan fizikailag elkülönített adagokat értünk, melyek alkalmasak ember vagy emlős állatok egyszeri beadására. Minden egység annyi előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, mely az alkalmas vivőanyag kíséretében a kívánt terápiás hatást váltja ki. Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúnk és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 1. példa A cisz-(±)-4-[2-(l(2)H-tetrazol-5-il)-ctil]-2-pipcridin-karbonsav előállítását az alábbi rcakciólépéseken keresztül végezzük. A) 4-Piridin-etanol előállítása 180 ml száraz tetrahidrofuránban feloldunk 0,91 mól (15 g) 4-piridin-ecetsav-cli!észtert, és az oldatot 1 literes háromnyakú gömblombikba töltjük, amit nitrogéngázzal átöblítünk. 0 *C hőmérsékleten 55 ml 1,0M lítium-alumínium-hidridct (0,055 mól) adunk cseppcnként az oldathoz. A redukálószer hozzáadásával a reakciókeverék mcgsárgul. A reakciót leállítjuk 2,1 ml 0 *C-os víz, majd 2,1 ml 15% nátrium-hidroxid oldat és 6,3 ml víz hozzáadásával. A rcakciókcvcrékct szobahőmérsékleten kevertetjük 4 órán át, majd celiten átszűrjük. A szűrlctct csökkentett nyomáson bcpárolva 6,38 g 4-piridin-ctanolt nyerünk. Ezt a terméket közvetlenül használjuk fel a következő reakcióban. B) 4-Piridin-ctilacctát előállítása 100 ml mctilén-kloridban lévő 11,3 ml ecctsavanhidridhez hozzáadunk 125 mg dimclil-amino-piridint, és az oldatot 0 ‘C hőmérsékletűre hűtjük. Egy másik edényben 0,099 mól (12,2 g) 4-piridin-ctanolt szuszpcndálunk 80 ml metilén-kloridban, és 0,120 mól (12,14 g, 16,7 ml) trietil-amint adunk hozzá. Ezt a keveréket lassan hozzápipettázzuk az ccctsavanhidrides oldathoz. A kapott reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 90 percen át, majd 100 ml víz hozzáadásával a reakciót leállítjuk. Választótölcsérben a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 2 x 100 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük mctilén-kloriddal kétszer és dietil-éterrel egyszer mossuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bcpárolva 16,2 g kívánt terméket kapunk. HPLC- vcl tisztítva 11,19 g 4-piridin-etil-acetátot kapunk. C) 4-Piridin-etil-acetát-l-oxid előállítása • 360 ml acetonban feloldunk 0,18 mól (38,82 g, 80%os) 3-klór-pcrbenzoesavat, és pipettán át az oldalhoz hozzáadunk 0,15 mól (24,70 g) 4-piridin-ctil-acctátot, majd a pipcttáf20 ml acctonnal bemossuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük körülbelül egy órán át, mialatt a kiindulási anyag clreagál. A reakció előrehaladtát vékonyrétegkromalográfiával követjük nyomon, cluensként ctanol/ctil-acetát, 1 : 9 elegyét használva. Csökkentett nyomáson bepároljuk az oldatot, és a bcpárlási maradékot 300 ml víz és 300 ml dietil-éter között mcgoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, dietil-étcnrel háromszor extrahálj uk, a szerves fázisokat egyesítjük. Az egyesített szerves fázisokat vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist clöntjük és az egyesített vizes fázisokat csökkentett nyomáson bcpároljuk. A bcpárlási maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bcpárlási maradékot vákuumban szárítva 24,06 g 4-piridin-clil-acctát-l-oxidot kapunk, amit közvetlenül használunk fel a következő reakcióban. D) 4-[2-(Acctil-oxi)-etil]-2-piridin-karbonitril előállítása 260 ml mctilén-kloridban feloldunk 0,13 mól (24,06 g) 4-piridin-ctil-acctát-l-oxidot és az oldalhoz hozzáadunk 0,16 mól (15,87 g, 21,4 ml) trimetil-szilil-cianidoL A reakciókeveréket 5 percen át kevertetjük és hozzáadunk 0,16 mól (17,21 g, 16,6 ml) N,N-dimctil-karbamoil-kloridot. A reakció enyhén exoterm. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, majd óvatosan 440 ml 10%-os (tömeg) vizes kálium-karbonát oldatot adunk hozzá. A reakciókcvcréket 15 percen át kevertetjük, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist mctilén-kloriddal háromszor extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bcpárolva 25,5 g kívánt terméket nyerünk. A terméket HPLC-vcl tisztítva 18,45 g 4-[2-(acctil-oxi)-etil]-2-piridin-karbonitrilt kapunk szennyes fehér szilárd anyag formájában. Op.: 49-52 *C. E) Mctil-[4-(2-hidroxi-elil)-2-piridin-karboxilát] előállítása 1 literes gömblombikba bemérünk 0,096 mól (18,24 g) 4-[2-(acelil-oxi)-ctil]-2-piridin-karbonitriltés 380 ml metanolt A rcakciókcvcrékhez hozzáadunk 96 ml 5n vizes kálium-hidroxidot, és a rcakciókevcrékct egy éjszakán át kevertetés mellett forraljuk visszafolyatós hűtő alatt. A reakciókeveréket lehűtjük, és csökkentett nyomáson bcpároljuk. A bcpárlási maradékhoz hoz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
