202224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 224 B 2 A találmány tárgya új indolil-piperidin-vegyületek és gyógyászatilag megfelelő sóik előállítása. Közelebbről, a találmány antiallergiás hatású, új indolil-piperidin vegyiiletek és sóik előállítására szolgáló eljárásokra, valamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti kompozíciók előállítására vonatkozik. A találmány egyik célja volt, hogy antiallergiás hatással rendelkező, új indolil-piperidin vegyületeket, illetve e vegyületekkel képezett gyógyászatilag elfogadható sókat találjunk. A találmány másik célja az volt, hogy eljárásokat dolgozzunk ki az említett indolil-piperidin vegyületek, illetve sóik előállítására. Találmányunk további célja volt gyógyászati kompozíciók előállítása, amelyek hatóanyagként az említett indolil-piperidin vegyületeket vagy gyógyászatilag megfelelő sóikat tartalmazzák. A jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületek allergiás megbetegedések, így allergiás asztma, allegriás rhinitis, allergiás kötőhártyagyulladás, krónikus csalánkiütés és hasonló, embereknél és állatoknál előforduló betegségek gyógyítására szolgálnak. Bizonyos antiallergiás aktivitással rendelkező indolil-piperidin vegyületek korábban már ismertek voltak a 2 093 455 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból. Néhány antiallergiás hatású amid-származék ismeretes volt a 157 420 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésből. Az e találmány tárgyát képező indolil-piperidin vegyületek újak és az (I) általános képlettel írhatók le, ahol a képletben R1 jelentése kétszeresen vagy háromszorosan hidroxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos)-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkanoiloxi-, 1-4 szénalomos alkoxi-karboniloxi-csoporttal, halogénatommal, és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, A jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport, és B jelentése 2-7 szénatomos, egy vagy két kettőskötést tartalmazó alkeniléncsoport. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, illetve sóikat az A) reakciósémán bemutatott eljárások segítségével állíthatjuk elő oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol a képletben A jelentése az előzőekben megadott -vagy annak valamely reakcióképes amin-származékát illetve annak sóját, valamely (III) általános képletű vcgyülettel - ahol a képletben R1 és B jelentése az előzőekben megadott -vagy annak karboxilcsoporton helyettesített reaktív származékával, illetve annak sójával reagáltatjuk, és kívánt esetben i) olyan (Ib) általános képletű vegyületek, illetve sóik előállítására, ahol A és B a fenti és Rí jelentése két vagy három hidroxicsoporttal, két vagy három hidroxicsoporttal és halogénatommal, két vagy három hidroxicsoporttal és 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy két vagy három hidroxicsoporttal és 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, valamely (la) általános képletű vcgyületről - ahol a képletben Rj jelentése két vagy három 1—4 szénatomos alkoxi-(l- 4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoporttal, két vagy három 1-4 szénatomos alkoxi-(l—4 szénatomos alkoxi)-(l—4 szénatomos)-alkoxi-csoporttal és halogénatommal, két vagy három 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoporttal és 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy két vagy három 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l~4 szénatomos)-alkoxi-csoporttal és 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, és A és B mindegyikének jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal - vagy annak sójáról az 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l—4 szénatomos)-alkoxi-csoportot lehidrolizáljuk; vagy ii) az (Ic) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - ahol a képletben Rí jelentése kél vagy három 1—4 szénatomos alkoxi-karboniloxi-csoporttal vagy két vagy három 1-5 szénatomos alkanoiloxi- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karboniloxi-csoporttal és 1-4 szénatomos alkoxicsoportlal helyettesített fenilcsoport, és A és B jelentése az előzőekben megadott -, valamely olyan (Ib) általános képletű vegyületet, ahol Rí jelentése két vagy három hidroxicsoporttal, vagy két vagy három hidroxicsoporttal és 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és A és B mindegyikének jelentése az előzőek szerinti, vagy annak sóját acilezzük, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk. A fenti meghatározásokban 1-4 szénatomos alkoxi' -(1—4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoport például a mctoxi-etoxi-metoxi-csoport. 1-5 szénatomos alkanoiloxi-csoport például a formil-oxi-, acetil-oxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, izobutiril-oxi-, valeril-oxi-, izovaleril-oxi- vagy pivaloil-oxi-csoport. 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoport például a metoxi-karbonil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-, propoxi-karbonil-oxi-, izopropoxi-karbonil-oxi-, butoxi-karbonil-oxi-, izobutoxi-karbonil-oxi- vagy terc-butoxi-karbonil-oxi-c söpört. „Halogénatomon” fluor-, klór-, bróm- és jódatomol értünk. Megfelelő „1-4 szénatomos alkoxi”-csoportokként szóba jöhetnek egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoportok, így metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, buloxi-, izobutoxi- vagy terc-butoxi-, legelőnyösebb a metoxicsoporL Megfelelő helyettesített fenilcsoport például a diklór-fenil-, trifluor-fcnil-csoport stb., mezitil-, xilil-, dietil-fenil-, diizopropil-fenil-, di(tcrc-butil)-fenil-csoport, dimctoxi-fenil-, trimetoxi-fenil-, dietoxi-fenil-, diizopropoxi-fenil-csoport, mctoxi-(hidroxi)-fenil-, etoxi-(hidroxi)-fenil-, izopropoxi-(hidroxi)-fenil-, dimetoxi-(hidroxi)-fenil-, dietoxi-(hidroxi)-fenil-, diizopropoxi-(hidroxi)-fenil-, metoxi-(dihidroxi)-fenil-, metoxi-(etoxi)-hidroxi-fenil-csoport, metil-(hidroxi)-fenil-, etil-(hidroxi)-fenil-, propil-(hidroxi)-feniI-, izopropil-(hidroxi)-fenil-, dimetil-(hidroxi)-fenil-, dietil-(hidroxi)-fenil-, diizopropil-(hidroxi)-fenil-, di(tcrc-butil)-(hidroxi)-fenil-, metil-(dihidroxi)-fenil-, metil-(etil)-hidroxi-fenil-csoport, klór-(hidroxi)-fenil-, diklór-(hidroxi)-fenil-, fluor-(hidroxi)-fenil-, klór-(di-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
